Chemotherapeutic effect of everolimus and ABT-737 combination on renal cell carcinoma

Böbrek hücreli karsinom (BHK) yüksek ölüm oranıyla tüm habis tümörlerin yüzde 2 ila 3'ünü oluşturur. Histopatolojik alt tipler arasında çoğunluğu berrak hücreli BHK alır ve berrak hücreli BHK tanısı konmuş hastaların yüzde 20 ila 30'u lokal ileri veya metastatik evredelerdir. mTOR yolağının yüksek aktivitesi, BHK tümörijeneziyle ilişkilendirildiği için mTOR inhibitörü olan everolimus klinikte metastatik BHK hastalarının tedavisi için kullanılmaktadır. Buna karşın, tedavi sonucunda progresyonsuz sağkalım oranının düşük olması ve tümörlerin ilaca karşı direnç geliştirmesi everolimus tedavisini klinik olarak sınırlamaktadır. Bahsi geçen ilaç direncinde antiapoptotik Bcl-2 protein ifadesinin olası rolünü araştırmak için everolimus, Bcl-2 inhibitörü olan ABT-737 ile kombine edilmiş ve bu kombinasyonun etkinliği Bcl-2'yi yüksek miktarda ihtiva eden A-498 ve Caki-1 BHK hücre hatları ile BHK ksenogreft fare modeli üzerinde araştırılmıştır. İn vitro sonuçlar, everolimus ve ABT-737 kombinasyonunun, hücre canlılığında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşe yol açtığını göstermişlerdir. Kombinasyon tedavisi ayrıca apoptoz mekanizmasını tetiklemiş ve mTOR yolağının aktivitesini tamamen susturarak hücre döngüsünü duraklatmıştır. ABT-737 mono terapisi ve onun everolimus ile ona kombinasyonuna cevap olarak iki hücre hattında da düşük antiapoptotik Bcl-2 protein ifadesine rastlanmıştır. Bu sonuç ABT-737'nin başarılı bir şekilde Bcl-2 proteininin hücre ölümü üzerindeki inhibitör etkisinin üstesinden geldiğine işaret etmektedir. İn vitro sonuçları destekler şekilde, everolimus ve ABT-737 kombinasyonunun anti tümör etkisi, everolimus'a dirençli RenCares hücre hattı kullanılarak oluşturulan BHK ksenogreft Balb/c fare modelinde doğrulanmıştır. Tüm bu sonuçlar özgün bir terapi stratejisi olarak everolimus ve ABT-737 kombinasyon tedavisinin, ileri evre BHK'dan mustarip hastalar için terapötik yarar sağlayabileceğini önermektedirler. Bahsi geçen bu çalışmalar Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu (TÜBİTAK) tarafından desteklenmiştir.