Frekans yanıtı metodu ile ptp1b dinamiklerinin tanılanması

Protein Tirosin Fosfataz 1B (PTP1B) enzimi insülin ve leptin sinyal ileti sisteminde negatif düzenleyici bir görevi olması sebebi ile akıllı bir ilaç tasarımı hedefidir. Ligand bağlanmasıyla PTP1B yapısındaki WPD halkasında açıktan (inaktif) kapalıya (aktif) bir konformasyonel değişiklik görülmüştür. Bu çalışmanın amacı, aktif bölgeye uygulanan bozan etkenlerin, uzaktaki fonksiyonel önemi olan bölgelerde (örneğin S döngüsü) nasıl değişiklikler meydana getirdiğini görmek, ve frekans yanıtı metodu kullanılarak protein içi sinyal iletiminin anlaşılmasına yardımcı olmaktır. Bu amaçla, WPD döngüsünün açık (WPDaçık) ve kapalı (WDPkapalı) durumları arasında farklı periyotlara (WPD döngüsünün bir kez açılıp kapanma hareketi) sahip beş adet hedefli moleküler dinamik (TMD) simülasyonu gerçekleştirilmiştir. Simülasyonlarda kuvvet sadece WPD ve R döngüsündeki atomlara uygulanmıştır. Ayrık Fourier Dönüşümü metodu yardımı ile proteinin hedef alınan frekanslardaki salınımlarını, rastlantısal salınımlarından filtrelemek mümkün olmuştur. Periyodik olarak aktif bölgenin uyarılması etkisini PTP1B'nin birbirine uzak bölgelerinde kendisini salınımlarında artış olarak göstermiştir. Salınımdaki artış sadece WPD döngüsü ve R döngüsü çevresinde değil, PTP1B'de aktif bölge ve WPD döngüsüyle direkt kontakt halinde olamayan birbirine uzak bölgeler arasında da görülmüştür. Örneğin, ?1', ?2', pTyr tanıma döngüsü, R döngüsü, döngü 11, WPD döngüsü, ?3, P döngüsü, Q döngüsü ve ?6'da. Dahası, hareketliliğinde artış görülen kalıntıların büyük bir kısmının hareket yönleri kristal yapılarınki ile aynı yönde olduğu görülmüştür. Diğer bir sonuç ise, PTP1B'nin fonksiyonu açısından önemli olan S döngüsünde görülmüştür. S döngüsünün hareketliliğinde MD simülasyonlarına kıyasla bir artış gözlemlenmezken, WPD döngüsünün açılma ve kapanmasıyla S döngüsünün temel salınım frekansındaki birinci öz vektörünün kristal yapılar yönündeki hareketi temsil ettiği görülmüştür. Bu sonuçlar allosterik etkinin sadece kalıntıların hareketliliğini arttırmadığını, aynı zamanda kalıntıları kristal yapıya göre yönlendirdiği gözlemlenmiştir. WPD döngüsünün daha yüksek frekanslı TMD simülasyonlarında, birçok uzak bölgenin, hatta aktif bölgenin bile salınım genişliğinin doğrusal sistemlerde görüldüğü gibi düştüğü görülmüştür.