Östrojen reseptörü pozitif meme kanseri hastalarında hormonoterapiye direncin moleküler genetik yöntemle (CYP2D6 gen polimorfizmleri açısından) incelenmesi

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir. Tüm dünyada sıklığı giderek artmaktadır. Erken tanı ve tedavi yöntemleriyle mortalitenin giderek azalmasına rağmen tedaviye cevap ve sağ kalım sürelerinde büyük bireysel farklılıklar görülmesi sebebiyle meme kanseri son zamanlarda genetik çalışmaların majör konularından biri haline gelmiştir. Selektif östrojen reseptör modülatörü olan tamoksifentüm yaş gruplarında 30 yıldan uzun süredir meme kanseri tedavisinde, yakın zamanlarda ise meme kanserinden korunmada kullanılmakta ve tedavinin mihenk taşlarından birini oluşturmaktadır. Tamoksifen bir ön ilaçtır ve etkinlik gösterebilmesi için sitokrom p450 enzimlerince metabolik aktivasyona uğraması gerekir. CYP2D6 N-desmetil- tamoksifeninendoksifene dönüşümünde majör rol oynayan kilit enzimdir. CYP2D6 enzimlerinde tekli nükleotid pleomorfizmleri nadir değildir ve bunlardan bazıları aktivite göstermeyen, azalmış aktivite gösteren, artmış aktivite gösteren enzim polimorfizmlerine neden olurlar. İki wild tip (CYP2D6 *1/*1) allel taşıyan hastalar normal metabolize (EM) ediciler olarak adlandırılırlar. Polimorfik (varyant) allellerin değişik kombinasyonları kötü metabolize edici (PM), orta düzey metabolize edici (IM) ve ultrahızlımetabolize edici (UM) fenotipe neden olurlar. Bu fenotipleradjuvantamoksifenterapisi alan meme kanseri hastalarında daha kötü klinik seyir ile ilişkili bulunmuştur. CYP2D6 enzimgenotipinde etnik farklılıklar sık görülmektedir ayrıcatamoksifen ile birlikte CYP2D6 enzim inhibitörü ilaç kullananlarda enzim aktivitesi azalabilir. Örneğin sıcak basması şikayeti veya depresif bozukluk tanısı ile antidepresan ilaç kullanan hastalarda tamoksifenin doz ayarlaması yapılmalıdır. Bu çalışmadaki amacımız bugüne kadar elde edilmiş veriler ışığında CYP2D6 enzim polimorfizmlerini incelemek ve CYP2D6 genotipininhormonoterapi üzerine etkisi olup olmadığını araştırmaktır. Çalışmamızaadjuvantamoksifen veya aromataz inhibitörü alan ER pozitif 47 meme kanseri hastası dahil edilmiştir. Hastalar 2002-2012 yılları arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi patoloji anabilim dalında tanı almış ve yine aynı fakültenin onkoloji bölümünde takip ve tedavisi yapılan hastalar arasından seçilmiştir. Çalışma grubu takipleri boyunca hastalıkta rekürrens veya metastaz yoluyla progresyon gösteren, ER pozitif, adjuvanhormonoterapi alan 26 meme kanseri hastasını içermektedir. Kontrol grubu ise ER pozitif, adjuvanhormonoterapi alan, en az beş yıl süreyle takip edilmiş ve tedavi ile remisyonda olan 21 hasta içermektedir. Hastaların FFPE tümör dokularından DNA analizi yapılarak CYP2D6 polimorfizmleri açısından analiz edilmiştir. ( AutogenomicsInfinityBiofilmMicroarray CYP2D6 I). Gen polimorfizmleri ile hastaların klinik ve patolojik özellikleri Ki-kare, Kruskal- Wallis ve Man- Whitney U testi kullanılarak karşılaştırılmıştır Ortalama takip süresi 60 aydır.Çalışma grubundaki 2 premenapozal hastada CYP2D6 *4/*10 ve bir postmenapozal hastada CYP2D6 *2/*XN genotipi saptanmıştır. Hormonoterapi ile remisyonda olan kontrol grubunda polimorfizm görülmemiştir. Polimorfizmler ile tümör özellikleri arasında PR, Cerb-B2 durumu, tümör boyutu ve evresi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Progresyona kadar geçen zaman gen polimorfizmi gösteren olgularda daha kısa bulunmuştur. (p=0.02) Sonuçlara göre Türk popülasyonda CYP2D6 enzim polimorfizmi sık görülmemektedir. Progresyona kadar geçen zaman gen polimorfizmi gösteren olgularda daha kısa olmakla birlikte daha önceki çalışmalar ve bizim çalışmamızın sonuçlarıyla halen CYP2D6 genotipini testinin rutin klinik pratikte kullanımının anlamlı olacağına dair yeterli veri elde edilememiştir. Bu bulgular ışığında özellikle postmenapozal hasta grubunda, klinisyenin değerlendirmesi sonucunda da uygun bulunursa tamoksifen tedavisi öncesi hasta CYP2D6 gen polimorfizmleri açısından teste tabi tutulabilir. Ancak premenapozal meme kanseri hastalarında ve intraduktalkarsinom hastalarında tamoksifen hala en iyi seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır