Renal hücreli karsinomda substans p düzeyi ile substans P'yi parçalayan enzimlerin aktivitesindeki değişimin kanserin fenotipi ve prognozu ile ilişkisi

Renal hücreli karsinom (RHK) insidansı giderek artan, sınırlı bir grup hasta için etkin tedavisi olan, konvansiyonel kemoterapi ve radyoterapiye iyi cevap vermeyen bir malignensidir. Bu nedenle son yıllarda hastalığın gelişimi ve progresyonu ile ilgili moleküllerin tanımlanmasına yönelik çalışmalar artmıştır. ADAM (A Disintegrin A Metalloproteaz)'lar bir metalloproteaz ailesi olup, tüm çalışmalarda olmasa da bazı çalışmalarda ADAM 9, ADAM 10 ve ADAM 17'nin artmış ekspresyonunun tümör progresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde nöropeptidlerin hidrolizinden sorumlu bir peptidaz olan neprilisin (NEP) seviyesindeki değişimin tümör formasyonu ve progresyonunu nasıl etkilediği kesinliğe kavuşmamıştır. Bu bulgular protein seviyesindeki değişimlerin her zaman fonksiyonel değişimlerle korele olmadığını göstermiştir. Aday moleküllerin tümör formasyonu ve metastazları nasıl etkilediğini anlamak için fonksiyonel değişimlerin belirlenmesi gerekmektedir. Biz ardışık 60 olguluk renal hücreli kanser serimizde postoperatif taze dondurulmuş RHK dokusunda ve primer tümöre 2 cm uzaklıktaki komşu renal dokuda neprilisin ve alfa sekretaz aktivitesini ADAM 9, 10 ve 17 fonksiyon ölçümleriyle değerlendirdik. ADAM'ların hem tümör hem de komşu tümörsüz dokudaki seviyeleri ve lokalizasyonları immunhistokimya çalışmasıyla değerlendirildi. Örneklerin patolojik derecelendirmesi immünreaktivite skalası kullanılarak yapıldı. Kontrol grubu olarak taşlı nonfonksiyone böbrek nedeniyle cerrahi uygulanan 10 hastadan alınan dokularda da aynı çalışma yapıldı. RHK alt tiplerinden 34'ü berrak hücreli, 12'si papiller ve 8'i kromofob idi. Yüzdeleri sırasıyla 58, 16 ve 11 idi. 6 olgu ise diğer tip RHK'lardan oluşuyordu. Hem alfa sekretaz, hem de neprilisin aktivitesinin tümör olmayan komşu renal dokuyla karşılaştırıldığında tümör dokusunda anlamlı olarak azaldığı (alfa sekretaz %78, neprilisin %57) saptandı (p < 0,0001 paired t test). Enzim aktivitesindeki azalış farklı histolojik alt tipler ve derecesine göre değişiklik göstermedi. İstatistiksel analizler, tümör tiplerine göre yapıldı. Papiller tip RHK'da NEP aktivitesi ve alfa-sekretaz aktivitesi tümör dokusunda belirgin ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulundu. NEP düzeyindeki kaybın alfa sekretaza göre daha fazla olduğu gözlendi. RHK hastalarındaki renal alfa sekretaz aktivitesi nefrolitiazis nedeniyle cerrahi uygulanan böbrek dokularıyla karşılaştırldığında anlamlı olarak yüksekti (p<0,05) (2,4 kat). Buna karşın, kromofob RHK hastalarındaki renal neprilisin aktivitesi taşa bağlı nonfonksiyone böbrek nedeniyle uygulanan nefrektomi materyalinden alınan böbrek dokularıyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak azalmıştı (%44). NEP (CD10), ADAM9 ve ADAM10 düzeyi berrak hücreli renal hücreli karsinomda incelenen tüm evrelerde tümörsüz böbrek dokusuna göre anlamlı derecede düşük bulunmuştur. ADAM17 düzeyinin ise ileri evrelerde tümör dokusunda erken evre tümör dokusuna göre anlamlı derecede azaldığı gözlenmiştir. Tümör dokusunda ADAM9 immunboyanması komşu tümörsüz böbrek dokusuyla karşılaştırıldığında tümör tipinden bağımsız, belirgin olarak düşük bulunmuştur. ADAM17 seviyeleri papiller tip renal hücreli karsinomda erken evrede ileri evreye (metastatik veya T3a tümörlerde) ve çevre tümörsüz dokuya göre daha düşüktü. Ayrıca ileri evre berrak hücreli karsinomda da azalmış ADAM17 ekspresyonu saptandı. ADAM10 seviyeleri tüm tiplerdeki tümörlerde komşu normal dokuya gore anlamlı olarak düşüktü, ileri veya erken evre açısından anlamlı fark yoktu. Genel olarak tüm ADAM'lardan en fazla ADAM17 ekspresyonu saptandı. Tümör dokusunda ADAM'ların aberran (sitoplazmik) ekspresyonu saptanması azalmış alfa sekretaz aktivitesini açıklamaktadır. Bizim sonuçlarımız aynı zamanda ADAM17 aberran ekspresyonunun papiller tip renal hücreli karsinomda tümör progresyonuna yol açtığını göstermektedir. Alfa sekretaz aktivitesinin tümör oluşumu ve progresyonundaki rolü tam bilinmemektedir. Bu sonuçlar, neprilisin ve alfa sekretaz aktivitesinin RHK olan hastalarda azaldığını ilk kez göstermiştir ve terapötik anlamlılık için daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Anahtar kelimeler: Renal hücreli karsinom, Substans P, NEP/CD10, ADAM, alfa sekretaz.