In silico determination of orthosteric and allosteric inhibitors of sphingosine kinase 1 (SK1)

Sfingozin kinaz 1 (SK1)/sfingozin-1-fosfat (S1P) sinyal yolu, kanserden kardiyovasküler hastalıklara kadar çok sayıda insan hastalığı için önemli bir hedeftir. SK1 inhibitörleri etkili kemoterapötikler olarak sayılmalarına rağmen, ATP ya da lipit bağlanma bölgesini hedef alan ilk SK1 inhibitörleri düşük potansiyel, seçicilik ve farmakokinetik özellikler açısından sorun teşkil etmekteydi. Bu yüzden, iyileştirilmiş potansiyel ve seçiciliğe sahip in vivo olarak kararlı ortosterik SK1 inhibitörlerinin keşfine acil ihtiyaç vardır. Ayrıca, iyi korunmuş ATP-cebini paylaşan kinazların seçicilik sorunu daha az korunmuş allosterik bölgeleri hedef alarak çözülebilir. SK1'in en az dimer olarak da çalıştığı bilinmektedir; fakat SK1 dimerinin kristal yapısı henüz belirlenmemiştir. Bu çalışmada, PRISM'de uygulanan şablon bazlı bir algoritma SK1 dimer yapısını tahmin etmek için kullanılmıştır ve daha sonra dimer arayüzeyindeki olası allosterik bölgeler SiteMap ile belirlenmiştir. Belirlenen allosterik bölgeler ve lipit-bağlanma bölgesi; ligand tabanlı ve hedef tabanlı farmakofor modelleme, sanal tarama, moleküler doklama, ortak yapıların tekrar taranmasını kapsayan bir iş akışında kullanılarak farklı kimyasal yapılardan bir dizi bileşik, ortosterik ve allosterik SK1 inhibitörü olarak önerilmiştir. SK1-ligand komplekslerinin kararlılığı moleküler dinamik simülasyonları ile analiz edilmiştir. Sonuç olarak, 1H-benzimidazol-2-ol grubuna sahip ligand 5'in seçici bir ortosterik SK1 inhibitörü olduğu ve 4,9-dihidro-1H-pürin grubuna sahip ligand 7 ve 2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-karbolin grubuna sahip ligand 12'nin seçici allosterik SK1 inhibitörleri olduğu bulunmuştur.