Alfa-galaktosidaz A eksikliğinde genotip fenotip ilişkisi

Fabry hastalığı (OMIM 301500) ?-galaktosidaz (?-Gal A) enzim eksikliğinden kaynaklanan ve globotriosilseramidin (GL-3) vücutta hücrelerin içinde ilerleyici olarak depolanmasıyla karakterize bir lizozomal depo hastalığıdır. Klasik hastalık ?-Gal A enzim aktivitesinin % 1'den az olduğu erkek hastalarda görülür. Random X inaktivasyonuna bağlı olarak heterozigot dişilerde de değişik derecelerde hastalık bulguları gözlenebilir.Eksikliği Fabry hastalığı ile sonuçlanan ?-Gal A, GLA geni (EC 3.2.1.22) tarafından kodlanır. GLA geninde hastalığa yol açan bazı mutasyonlar hastalık fenotipi arasında ilişki bildirilmiştir. Yine hastalığa yol açan mutasyonlara bağlı olarak hastalıkta değişik tedavi yöntemleri denenmekte ve uygulanmaktadır. Yapılan çalışma ile ülkemizde bulunan Fabry hastalarındaki mutasyonlar saptanmış ve sahip oldukları klinikle ilişkilendirilmiştir. Yeni saptanan hastalar tedavi altına alınmıştır.Hastaların öyküleri alınıp fizik muayeneleri yapıldıktan sonra, aile ağacı çizilmiştir. Taşıyıcı olabilecekler belirlendikten sonra olgulara moleküler analiz yapılmıştır. GLA gen mutasyonu taşıyan olgulara hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi için bir takım laboratuar ve görüntüleme tetkikleri yapılmıştır.Birbiriyle akraba olmayan 10 aileden 38 olguda; 4 anlamsız (p.R220X, p.R227X, p.D255MfsX14, p.K240EfsX9), 4 yanlış anlamlı (p.L36W, p.G258R, p.M42V, p.D266N), 1 delesyon (delE358) olmak üzere 9 GLA mutasyonu saptanmıştır. Erkek Fabry hastalarının enzim aktivite düzeyleri kadın hastalara göre daha düşük saptanmıştır. Buna bağlı olarak erkek Fabry hastaları daha erken yaşta ve daha ağır klinik tablo ile karşımıza çıkmaktadır. Kadın olgulardaki değişken klinik tablo ise liyonizasyon hipotezi ile açıklanır. Anjiyokeratom ve göz bulguları çoğu semptomatik ya da asemptomatik Fabry hastasında saptanmıştır. Anjiyokeratom hastalığın ortaya çıkmasından yıllar önce mevcut olabilir. En sık tutulan organ göz (%62,5) olmuştur. Olguların % 54' ünde (21) anlamsız, % 5' inde (2) delesyon, % 39' unda (15) yanlış anlamlı mutasyon saptanmıştır. Fabry hastalarında aile taraması asemptomatik olguların saptanması ve erken teşhis-tedavi için önemlidir. Kadın taşıyıcılarda enzim aktivitesi normal olsa da genetik analiz ile hastalık dışlanmalıdır.Anahtar Kelimeler: Fabry Hastalığı, GLA geni, mutasyon