Prostat kanserinde androjen reseptörüne bağımlı enhancer bölgeleri

Prostat kanseri, avrupalı erkeklerde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Hemen hemen tüm hastalarda, Androjen Reseptörü (AR) aracılı transkripsiyon, kanserin gelişimi ve proliferasyonu için kritik öneme sahiptir. Aktivasyon sonrası AR, DNA'ya bağlanır ve hücresel farklılaşma ve tümör büyümesi için gerekli olan genlerin ekspresyonunu indükler. AR aracılı transkripsiyon, gen promotörleri ile etkileşime girerek gen ekspresyonunu kontrol eden distal enhancer elementleri tarafından yönlendirilir. Genomda AR kontrolü ile eksprese edilen genlerden çok daha fazla AR bağlanma bölgesi (ARBB) vardır. Bu bölgelerin transkripsiyonu indüklemek için nasıl çalıştığı bilinmemektedir. AR aracılı transkripsiyonun mantığının tanımlanması, bu transkripsiyon faktörünün prostat kanseri büyümesini ve ilerlemesini nasıl yönlendirdiğini anlamak için kritik öneme sahiptir. Bu spesifik AR enhancer'larını tanımlamak için ve AR transkripsiyonel aktivitesinin ilk "haritasını" oluşturmak için tüm klinik AR bağlanma bölgelerini paralel enhancer deneyi ile işlevsel olarak test ettik. Bundan, ARBB'nin yalnızca bir alt kümesinin, işlevsel olarak enhancer aktivitesine sahip olduğunu bulduk. Bununla birlikte, AR tarafından düzenlenen enhancer'lar, transkripsiyonu yürütmek için sıklıkla diğer ARBB ile işbirliği yapan düzenleyici bir merkez görevi gördüğünü keşfettik. İlginç bir şekilde, minimal aktiviteye sahip enhancer bölgelerinin gen transkripsiyonu için gerekli olduğunu gözlemledik, ve AR'ın sadece enhancer aktivitesinden bağımsız farklı fonksiyonlara sahip olduğunu öne sürdük. Bunu araştırmak için, KLK gen lokusunu sistematik olarak karakterize ettik ve AR'ın bağlanma işlevinin aynı transkripsiyonel ağdaki diğer ARBB'lere bağlı olduğunu saptadık. Genel olarak bu çalışma, ARBB'lerinin AR güdümlü gen aktivasyonunu yönlendirme işlevlerine ilişkin temel bilgiler sağlamıştır.