Bortezomib dirençli multiple myeloma kanser hücre hatlarında hücre döngüsü kontrol noktaları ile ilişkili ilaç dirençliliğinin araştırılması

Multiple Myeloma (MM), kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin birikmesiyle ile karakterize olan hematolojik bir kanser türüdür. Bortezomib multiple myeloma tedavisinde klinikte kullanılan en etkin kemoterapötik ilaçlardan biridir. Fakat kanser tedavisi sürecinde bortezomibe karşı dirençlilik sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Tümör hücrelerinde, ilaç taşıma proteinlerinin sentezinin artması, apoptozisin baskılanması ve hücre döngüsü kontrolünde yer alan düzenleme faktörlerindeki değişikler kemoterapötik ilaçlara karşı direnç oluşmasına sebep olan en önemli mekanizmalardır. Bu nedenle çalışmamızda, multiple myeloma kanser hücrelerinde gelişen bortezomib dirençliğinin hücre döngüsü kontrol noktalarında bulunan cyclin genleri ile ilişkisi araştırılmıştır. Bu çalışmada, multiple myeloma KMS-28 (bortezomibe hassas) ve KMS-20 (bortezomibe dirençli) hücre hatları çoğaltıldı. MTT testi uygulanarak her iki hücre hattı için bortezomibin IC50 değerleri saptandı. Hücre hatlarından RNA izolasyonu yapılarak cDNA sentezi gerçekleştirildi ve hücre döngüsü düzenleyici faktörleri olan Cyclin D1, Cyclin D2, Cyclin A1, Cyclin E1 ve Cyclin B1 genlerinin ifade düzeyleri Real-time PCR ile analiz edildi. Elde ettiğimiz bulgulara göre Cyclin A1 geninin bortezomibe hassas hücrelerde ifade edilmeyip, bortezomibe dirençli hücrelerdeki yüksek ifadesi (overekspresyon) bu genin multiple myelomada bortezomib dirençliliğinin gelişiminde doğrudan rolünün olduğunu göstermiştir. Cyclin D1 geni KMS-28'de aşırı ifade edilirken, KMS-20'de ise baskılanmıştır. Cyclin D1 genindeki bu değişikliklerin bortezomib dirençliliğine neden olabilceği düşünülmektedir. Sonuç olarak, multiple myelomada ilaç dirençliliğine yol açan mekanizmaların aydınlatılması, hastalığın moleküler düzeyde anlaşılmasını sağlayacak ve MM ile ilgili daha etkili tedavi seçeneklerinin oluşturulmasını olanak tanıyacaktır.