BRAF V600E mutasyonunun larinks kanseri prognozundaki rolü

Amaç: Larinks kanseri genel insidansı azalmakla birlikte, son 40 yılda 5 yıllık sağkalım oranının %66'dan %63'e düştüğü nadir onkolojik hastalıktan biridir. Aynı klinik evrede ve aynı tedavi protokolü uygulanan iki hastanın tedaviye cevabı ve genel prognozu farklı olabilmektedir. Son yıllarda onkoloji alanında immünoterapi tedavileri gelişmekte ve FDA onayı alarak bir çok kanserde umut verici olabilmektedir, baş boyun kanserlerinde de bu tedavi yöntemleri denenmekte ve mutasyon analizleri yapılmaktadır. Rekürren, rezeke edilemeyen veya metastatik larinks kanserinde Anti PD-1 immünoterapisi, EGFR'ye yönelik monoklonal antikor tedavileri uygulanabilmektedir. Anti-BRAF tedavisi ise malign melanom, papiller tiroid karsinomu gibi birçok kanserde tedavi amacıyla kullanılmaktadır. Literatürde baş boyun kanserlerinde BRAF-V600E mutasyonu ile ilgili mevcut çalışmalar bulunmaktadır, fakat yalnızca larinks kanserinde BRAF mutasyonunun araştırıldığı çalışma sayısı sınırlıdır. Çalışmamızda BRAFV600E mutasyonunun larinks kanserinde rastlanma oranı ve bunun hastalığın prognozundaki öneminin incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamız etik kurul onayının ardından Samsun Üniversitesi, Samsun Eğitim Aratırma Hastanesi Kulak Burun Boğaz ve Baş Boyun Cerrahisi Anabilim Dalında gerçekleştirildi. Çalışmaya Ocak 2015- Ocak 2023 tarihleri arasında larinks kanseri tanısı alan, multidisipliner tümör konseyinde total larenjektomi ve unilateral/bilateral boyun diseksiyonu kararı alınarak, ameliyat edilen 62 hasta dahil edildi. Hastaların yaş, cinsiyet, tümörün evresi, yerleşim yeri, çapı, diferansiyasyonu, tümörde tiroid kartilaj invazyonu, subglottik uzanım varlığı, lenfatik-perinöral-vasküler invazyon durumu, boyunda metastatik lenf nodu durumu, metastatik lenf nodunda ekstrakapsüler yayılım, lokorejyonel nüks, ikinci primer tümör varlığı, uzak organ metastazı, hastalıklı ve hastalıksız sağ kalım süresi değerlendirildi. Larinks spesmenine ait patoloji preparatları Anti-BRAFV600E immünohistokimya boyama ile değerlendirilerek BRAF mutasyonunun larinks kanserinde bilinen prognostik parametreler üzerine etkisi incelendi. Sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma (minumum-maksimum), kategorik değişkenler ise sayı(n) ve yüzde(%) olarak verildi. Kategorik değişkenler karşılaştırılırken Ki-Kare testi ile analiz edildi. Çalışmada veri analizi için IBM SPSS 26.0 paket programı kullanıldı. Tüm karşılaştırmalarda p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Çalışmaya 5'i(%6,9) kadın, 57'si(%93,1) erkek olmak üzere toplam 62 hasta dahil edilmiştir. Hastaların tanı anındaki yaşları 42 ile 95 arasında olup ortalaması 63,7 (±9,3) yıl idi. 65 yaş altı hastalarda genel sağkalım süresi 65 yaş üzeri olanlara göre istatistiksel düzeyde anlamlı olarak yüksek izlendi(p=0,023). Boyun diseksiyonu patoloji spesmeninde, boyunda metastatik lenfadenopati olan hastalarda sistemik metastaz, istatistiksel olarak daha fazla görüldü(p=0,018). Metastatik lenf nodu olan grupta lenfatik invazyon, perinöral invazyon ve vasküler istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksek bulundu(sırasıyla, p<0,001; p=0,013, p<0,001). Larinks patoloji spesmeninde diferansiyasyon derecesi ile boyunda lenf nodu metastazı varlığı değerlendirildiğinde, kötü diferansiye olan vakalarda boyunda lenf nodu metastazı istatistiksel olarak daha fazla görüldü(p= 0,024). Larinks patoloji spesmeninde diferansiyasyon derecesi ile invazyon parametreleri değerlendirildiğinde, kötü diferansiye olan vakalarda lenfatik invazyon istatistiksel olarak daha fazla görüldü(p=0,01). Klinik takipte sistemik metastaz gelişimi ile boyunda metastatik lenf nodu varlığı ve klinik takipte lokorejyonel nüks gelişme durumu ilişkili görüldü(sırasıyla, p=0,018; p=0,002). Çalışmaya dahil edilen 57 erkek hastanın 3'ünde(%5,3) Anti-BRAF V600E pozitif, 5 kadın hastanın 1'inde(%20) Anti- BRAF V600E pozitif, olarak bulundu. 65 yaş ve altı 36 hastanın 3'ünde(%8,3) Anti-BRAFV600E pozitif, 66 yaş ve üzeri 26 hastanın 1'inde(%3,8) Anti-BRAF V600E pozitif, olarak bulundu. Cinsiyet ve yaş açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmedi(sırasıyla, p=0,292; p=0,0633). Anti-BRAF V600E pozitifiliği, tümörün yeri, subglottik uzanım varlığı, tiroid kartilaj tutulum varlığı, tümörün diferansiyasyonu, tümörün çapı, boyunda metastatik lenf nodu varlığı, metastatik lenf nodunda ekstrakapsüler yayılım varlığı, postoperatif radyoterapi endikasyonu, postoperatif kemoterapi endikasyonu, malignite dışı hastalığı, postoperatif faringokutanöz fistül gelişimi açısından yapılan değerlendirmede istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmedi(sırasıyla, p=1,0; p=0,599; p=0,290; p=1,0; p=1,0; p=0,059; p=1,0; p=0,151; p=0,116; p=1,0; p=0,292). Ancak larinks patoloji spesmeninde lenfatik invazyon, perinöral invazyon, vasküler invazyon olan vakalarda Anti-BRAF V600E pozitifliği istatistiksel düzeyde anlamlı olarak yüksek izlendi(sırasıyla, p=0,011; p=0,01; p=0,033). BRAF V600E pozitif ve negatif boyananlar arasında genel sağkalım açısından istatistiksel düzeyde anlamlı fark olmadığı belirlendi(p=0,680). Hastalıksız sağ kalımları karşılaştırıldığında, istatistiksel düzeyde anlamlı fark olmadığı belirlendi(p=0,595). Çalışmamızda genel sağkalımı etkileyen faktörler yaş, diferansiasyon, boyunda lenf nodu metastazı, lokorejyonel nüks varlığı iken hastalıksız sağkalımı etkileyen faktörler boyunda lenf nodu metastazı, lenf nodunda ektrakapsüler yayılım varlığı, diferansiasyon, lokorejyonel nüks, sistemik metastaz olarak belirlendi. Sonuç: Larinks karsinomu ile BRAFV600E ilişkisi ve bunun hastalığın prognozu üzerine etkisi üzerine çalışma sayısı sınırlıdır. Çalışmamızda larinks karsinomlu hastaların %6,2'sine BRAFV600E pozitifliği saptandı. BRAFV600E pozitif vakalarda bakılan birçok parametreden yalnızca lenfatik, perinöral, vasküler invazyon istatistiksel olarak anlamlı olarak daha fazla görüldü. Çalışmamızda elde edilen sonuçların doğruluğunun farklı tekniklerle desteklendiği, daha geniş popülasyonlu kinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Elde edilecek veriler, BRAFV600E mutasyonuna sahip olduğu bilinen vakalar için gelecekte laringeal yassı hücreli karsinomdan korunmada, BRAFV600E'ye yönelik hedefe yönelik tedavilerin ileri evre larinks kanserlerinde uygulanmasını sağlayabilir.