Ultra büyük ligand kitaplıklarından heteroatom numaralarına dayalı yeni hERG bloker modellerinin oluşturulması

İnsan Ether-à-go-go'yla bağlantılı gen (hERG) tarafından kodlanan voltaj kapılı potasyum kanalı KV11.1, aksiyon potansiyelinin membran repolarizasyonu için çok önemlidir. Bu hERG1 kanalı inhibe edildiğinde ventriküler repolarizasyon periyodu uzar ve uzun QT sendromuna neden olarak ciddi kardiyovasküler bozukluklarla sonuçlanır. hERG kanallarının gözenek alanındaki intrakaviter bağlanma bölgesine gelişigüzel bağlanan çeşitli ilaçlar, ilaca bağlı LQTS adı verilen benzer bir arızaya neden olur. hERG'nin inhibisyonu, ilaç geri çekilmesinin ana nedeni haline gelmektedir. Etkili hERG kanal blokajı için temel etkileşimlerin belirlenmesi, istenmeyen kanal blokajlarının önlenmesinde esastır. Bu çalışmada amacımız, ligandların kimyasal yapısı ve bunlarla ilişkili hERG kanal blokajı (yani, pIC50 değerleri) hakkında veriler içeren kapsamlı ligand kitaplıklarından heteroatom türleri ve sayılarına dayalı ligand tabanlı modeller oluşturmaktır. QSAR modelleri, bileşik aktiviteyi etkileyen temel yapısal bileşenleri analiz etmek için geliştirildi, KPLS yöntemi en verimli olarak ortaya çıktı ve sekiz farklı parmak izine dayalı modellerin oluşturulmasını kolaylaştırdı. Daha sonra, heteroatomların hERG blokerlerinin aktivitesi üzerindeki etkisi, bazı heteroatomların dahil olduğunu göstererek ayrıntılı olarak araştırılmıştır. Heteroatomların pIC50 aktivitesi üzerindeki etkisinin ölçülmesiyle, Glide SP ve Glide XP yerleştirme için 6 çift bileşik seçildi. Ortaya çıkan pozlar, daha derin çalışma ve analiz için moleküler dinamik simülasyonlarında ve kalıntı başına Prime-MM/GBSA hesaplamalarında kullanıldı. Anahtar Kelimeler: hERG Kanalları, Heteroatomlar, kardiyotoksisite, Moleküler Bağlanma Modellemesi, MD Simülasyonlar