Diyabette gözlenen artmış protein yıkımının engellenmesi için proteazomal inhibisyon ve antioksidan tedavi temelli yaklaşımların geliştirilmesi

Kas atrofisi diyabetin yaygın komplikasyonlarından birisidir. Yetersiz insülin salınımı ve insülin direnci hem iskelet hem de kalp kasında atrofiye neden olmaktadır. Diyabette kas atrofisinden sorumlu tutulan birkaç mekanizma vardır. Bunların en önemlisi ubikitin-proteazom sistemidir. Bu çalışmanın amacı, kas kaybına karşı proteazomal inhibisyon için bortezomib ve antioksidan olarak da resveratrol kullanarak tedavi stratejisi geliştirmektir. Ayrıca hücre kültürlerinde in vivo koşulları daha iyi yansıtabilmek için yeni bir model tasarlanmıştır. Sıçan iskelet ve kardiyak hücre hatları, L6 ve H9c2 kullanılmıştır. LDH ve WST-1 canlılık testleri kullanılmıştır. Deney hayvanı modeli olarak da streptozotosin ile diyabet oluşturulan Wistar sıçanlar kullanılmıştır. Proteazomal β5 gen ve protein ekspresyonları, proteinin sorumlu olduğu kimotripsin-benzeri aktivite, NFkappaB protein ekspresyonu, hem hücre kültürü örneklerinde hem de hayvan kaslarında ölçülmüştür. Hayvanların gastroknemius, soleus, kalp and EDL kaslarında ağırlık ve çap yanında proteazomal sistem bileşenleri, inflamasyon ve doku hasarı da ölçülmüştür. Çalışma sonucunda L6 sıçan iskelet kası hücrelerinde yüksek glukoz yanında inflamasyonu da içeren yeni bir model geliştirilmiştir. Glukoz ve TNF-alfa, proteazom β5 gen ve protein ekspresyonunu değiştirmezken, kimotripsin-benzeri aktivite ile NFkappaB düzeylerini arttırmıştır. Hücre kültürü sonuçları bortezomibin diyabet hastalarında ümit verici bir ajan olduğunu göstermektedir. Deney hayvanı çalışma sonuçlarına göre, diyabette kas hasarı net şekilde ortaya konmuştur. Kan glukozu artışı, vücut ve kas ağırlığı ve çapında azalma, NFkappaB ve histolojik hasar ile proteazomal yol aktivasyonu bulgularıyla gösterilmiştir. Bortezomib ile inflamasyon, doku hasarı ve proteazomal yol baskılanmıştır. Resveratrolün antidiyabetik özelliği in vivo ve in vitro olarak proteazomal yol üzerinden ilk kez gösterilmiştir. Resveratrol bunun yanında gastroknemius ve kalp kas çapını da arttırmıştır. Anahtar kelimeler: Diyabet, proteazom, bortezomib, resveratrol, L6 ve H9c2