Investigating the potential of incorporating protein language models (pLMs) into ML/DL approaches for enhanced prediction of allosteric sites in proteins

Allosteri, proteinin bir bölgesindeki değişikliğin, mesela başka bir moleküle bağlanmanın, proteinin uzak bir bölgesini etkilediği süreç olarak tanımlanabilir. Allosteri protein fonksiyonu üzerindeki önemli etkisi sebebiyle ilaç geliştirme alanında önemli bir odak noktasıdır. Allosterik ilaçlar proteinleri aktive veya inhibe edebilir, allosterik olmayan ilaçlara göre avantajlar sunar. Bununla birlikte, allosterik bölgelerin tanımlanması zorlu bir iştir. Geçmişte allosterik bölgeleri tahmin etmek için Normal Mod Analizi (NMA), Moleküler Dinamik (MD) ve Makine Öğrenimi (MÖ) gibi hem statik cep özelliklerini hem de proteinlerin dinamiklerini kullanan çeşitli hesaplama teknikleri geliştirilmi olmakla birlikte bu yöntemlerin performansının daha da geliştirilmesi gerekmektedir. Bu araştırmada, pDM'lerin (örneğin, ProtTrans pDM ailesinden BERT mimarisine dayalı ProtBERT'in) allosterik kalıntıların tahminini iyilrştirmek için Protein Dil Modellerini (pDM'ler), MÖ ve/veya DÖ yaklaşımlarıyla birlikte kullanılma potansiyelini araştırılıyor. Tezde, amino asitler arasındaki mekansal ilişkiyi etkili bir şekilde öğrenerek, sonuçta allosterik alanların/ceplerin tanımlanmasını hedeflenmektedir. ProtBERT-BFD (ProtTrans), test veri kümesinde %61,54'lük bir F1 puanıyla allosterik kalıntıları tahmin eden protein dizilerinin Allosterik Veri Kümesine (AVK) göre ince ayar yapılmıştır. XGBoost, SVM, AutoML ve GNN'ler dahil olmak üzere çeşitli MÖ ve DÖ yaklaşımlarından yararlanılmıştır, İnce ayarlı pDM özelliklerinin dahil edilmesiyle, yukarıda belirtilen yaklaşımların tümü, allosterik bölgelerin tahmin performansını önceki çalışmalara göre önemli bir farkla artırdığı bulunmuştur. Bu çalışmada en yüksek performansa sahip model olan XGBoost, ince ayarlı ProtBERT'ten çıkarılan özellikleri FPocket tarafından çıkarılan cep özellikleriyle birleştirerek sonuçları iyileştiriyor ve allosterik cepler/bölgeler için %75,76'lık bir F1 puanı erişmektedir. Bilinen allosterik bölgelere sahip proteinler üzerinde örnek çalışmaların yanı sıra, farklı proteinler üzerindeki yeni allosterik bölgeleri tahmin etmek için de çalışmalar yapılmıştır.