Küme başağrısı patofizyolojisinde inflamazomun rolü ve otonomik bulguların değerlendirilmesi

Tez tanıtımı: Şahin E, Küme başağrısı patofizyolojisinde inflamazomun rolü ve otonomik bulguların değerlendirilmesi, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı, Nöroloji Uzmanlık Tezi, İstanbul, 2020. Giriş ve Amaç: Küme başağrısının altında yatan mekanizmalar henüz net olarak anlaşılamamıştır. Atakların hep aynı dönemlerde kümelenmesi en çarpıcı zamansal özelliklerindendir ve viral/alerjenik uyaranlar gibi eksternal dönemsel tetikleyicilerle aktive olan bir mekanizmanın varlığını akla getirmektedir. Eşlik eden bulgular nedeniyle kranyal otonomik aktivasyon olduğunun bilinmesi, tabloda sempatik ve parasempatik sistemlerin bozulduğunu düşündürmektedir. Bu çalışmada hastalığın inflamasyonla ilişkisinin ve otonomik tutulumun araştırılması; patofizyolojinin daha iyi anlaşılarak yeni tedavi yaklaşımlarının ortaya konması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmamıza küme başağrısı olguları ve sağlıklı kontrol grupları dahil edilme kriterlerine göre alınmıştır. İnflamasyonun olası rolünü araştırmak amacıyla NLRP1, NLRP3, ASC, HMGB1, CASP1, NFΚB, TNF alfa, IL-1 beta, IL4, IL6, IL10, IL18, S100b, NSE, nNOS, eNOS ve iNOS düzeyleri incelenmiştir. Hastalığın otonomik sinir sistemine olan etkilerini gözlemlemek amacıyla hastalara atak dışı dönemde 24 saat ritim holter monitorizasyonu ve elektrofizyolojik incelemeler yapılmıştır. Çalışma öncesi etik kurul onayı alınmış ve tüm katılımcılara yazılı onam formları imzalatılmıştır. Bulgular: Çalışmaya alınan 35 küme başağrısı hastasının (27 erkek), yaş ortalaması 37,2613,32 yıl, ortalama hastalık süresi 7,897,44 yıldı. Otonom bulguları 3 veya daha fazla olan hastalarda NLRP1 (p=0,017), HMGB1 (p=0,038), IL18 (p=0,042), S100b (p=0,013), NSE (p=0,021), nNOS (p=0,028) ve eNOS (p=0,034) düzeyleri anlamlı olarak düşük saptandı. Sigara içen hastalarda içmeyenlere göre NLRP3 (p=0,014), HMGB1 (p=0,004), IL18 (p=0,033), S100b (p=0,001), NSE (p=0,020), nNOS (p=0,025) ve eNOS (p=0,004) düzeyleri anlamlı olarak düşük bulundu. Hiperlipidemi öyküsü olan hastalarda IL18 (p=0,021) ve eNOS (p=0,035) düzeyleri düşüktü. Hem atak hem atak dışı döneminde karşılaştırılan on hastada sitokin düzeylerinde anlamlı fark bulunmadı. Altı hastanın IL18, NLRP1, NLRP3, nNOS ve NFΚB sitokin düzeylerinin incelendiği gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu incelemesinde IL18 düzeyi hasta grubunda sağlıklı kontrol grubuna göre 11,56 kat yüksek saptandı. Holter verilerinde, kısa süreli kalp hızı değişkenliği parametresi olup parasempatik sistem aktivitesini gösteren RMSSD (p=0,001) ve pNN50 (p=0,024) değerleri hastalarda anlamlı olarak yüksek saptandı. Otonom bulguları fazla olan olgularda ortalama kalp hızı (p=0,046) anlamlı olarak yüksek bulundu. Hiperlipidemi öyküsü olan hastalarda R-R intervallerinin istirahat durumunda değişkenlik oranı (p=0,007) yüksekti. Tartışma: Çalışmamızda hasta ve kontrol grubu arasında ve atak döneminde araştırılan inflamasyon parametrelerinin düzeylerinde anlamlı fark saptanmaması küme başağrısı patofizyolojisinde inflamazomların belirleyici rol oynamadığını düşündürmektedir. Otonom bulguları 3 veya daha fazla olan hastalarda NLRP3, HMGB1, S100b, NSE, nNOS ve eNOS gibi proinflamatuar ve bazıları hücre hasarı göstergesi olan sitokinlerin azalmış olması hipotezin aksine periferik kanda inflamasyonun baskılandığını düşündürmektedir. Genel grupta ve atak dönemi örneklerde hiperlipidemik hastalarda IL18 ve eNOS'un düşük saptanması hiperlipideminin inflamatuar mekanizmalarla ve küme başağrısında tetiklenen yolaklarla ilişkisini ortaya koymuştur. Sigara içen hastalarda atak dışı dönemde alınan kanlarda NLRP1, NLRP3, S100b, nNOS ve eNOS düzeylerinin baskılanması hem sigaranın hem de hastalığın inflamatuar mekanizmaları etkilediğini düşündürmektedir. IL-18 düzeyinin hastalarda kontrollere göre çarpıcı şekilde 11,56 kat yüksek saptanması, küme başağrısı patofizyolojisinde önemli bir proinflamatuar sitokin olan IL-18'in aktive olmasının rol oynadığını düşündürmektedir. Çalışmamızda elde ettiğimiz en önemli sonuçlardan biri de parasempatik aktivite artışının göstergesi olan RMSSD ve pNN50 düzeylerinin hastalarda kontrollere kıyasla anlamlı oranda yüksek saptanması olmuştur. Atak dönemi dışında yaptığımız bu incelemede elde ettiğimiz veriler, hastalığın ağrılı dönemden bağımsız bir şekilde otonom sinir sisteminin regülasyonunda bozulma ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Anahtar kelimeler: Holter, inflamasyon, inflamazom, kalp hızı değişkenliği, küme başağrısı, patofizyoloji, sempatik deri yanıtı, trigeminal otonomik sefalalji