Meme kanseri tümör modelinde capecitabine ve mocetinostat (HDAC inhibitörü)'ın kombine uygulanmasının apoptoz mekanizması üzerindeki etkisinin in vivo ve in vitro olarak araştırılması

TNBC (triple negative breast cancer)'nin zayıf prognoza sahip olması, agresif özellik göstermesi ve hedefe yönelik tedaviden yoksun olması nedeniyle hala klinik öneme sahiptir. TNBC tedavisi için yeni tedavi stratejilerini destekleyen yeni verilere ihtiyaç vardır. Kanseri tedavi etmenin yollarından biri, kanser hücrelerinin kontrolsüz büyümesini kontrol altına almak veya hücre büyümesini sonlandırmaktır. Apoptoz kanserin önlenmesinde etkili olan mekanizmalardan birisidir. Apoptoz,meme kanseri tedavisi dahil olmak üzere tüm kanser tedavilerinde oldukça etkin bir yoldur. İki veya daha fazla ilacın kombine uygulanması meme kanseri tedavisinde yeni bir strateji olarak karşımıza çıkmaktadır. Kombine tedavi ile kullanılan ilaçlar hücreyi farklı mekanizmalarla etkilediğinden, monoterapi ile karşılaştırıldığında kombine tedavide, terapötik etki artmakta ve yan etkiler azalmaktadır. Capecitabine, DNA/RNA sentez inhibitörü olmakla birlikte birçok kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Mocetinostat ise bir HDACi olmakla birlikte apoptoz, farklılaşma, hücre siklusu tutulumu, DNA onarımının inhibisyonu, oksidatif stres ve otofaji üzerinde etkilidir. 4T1 meme kanseri hücre hattı insan TNBC'ne oldukça benzediğinden, in vivo meme kanseri araştırmalarında oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çalışmanın amacı, Capecitabine, Mocetinostat, Capecitabine+Mocetinostat meme kanseri tedavisinde kullanımının apoptoz mekanizması üzerindeki etkisini hem in vivo hem de in vitro olarak araştırmaktır. Bu nedenle çalışmanın in vitro kısmında tekli ve kombine uygulanan ilaç dozları IC50 değeri belirlenmiş ve survival, DNA laddering, yara iyileşme ve apoptotik proteinlerin seviyesini incelemek için western blot testi yapılmıştır. Çalışmanın in vivo kısmında ise 4T1 hücreleri BALB/c farelere enjekte edilerek meme tümörü oluşturulmuştur. Hayvanlardan alınan meme ve akciğer dokuları histolojik ve immünokimyasal olarak incelenmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, kombine tedavi tekli tedaviye göre düşük dozda daha etkin olmuş ve hücreler üzerinde oldukça güçlü sitotoksik etki gözlemlenmiştir. Ayrıca apoptotik yolakta görevli olan Bcl-2, HDACI, AKT, PI3K, C-myc, HDACIII proteinlerinin seviyelerinin önemli ölçüde azaldığı ve Bax, Kaspaz-3, PTEN, Kaspaz-7, Kaspaz-9, p53 protein seviyelerinin Capecitabine ve Mocetinostat'ın birlikte uygulanması ile önemli ölçüde arttığı gözlemlenmiştir.