Phenotypic analysis of pash-1ts mutant to understand the roles of miRNAs in UPRER

Mikro RNA'lar 22 nükleotid uzunluğunda, kodlamayan transkripsiyon sonrası gen düzenleyicileridir. Güncel araştırmalar pash-1ts suşunun yüksek sıcaklıklarda idame ettirilmesiyle, miRNA biyosentezinin ilk aşamasının engellenmesinden dolayı, olgun miRNA üretemediğini göstermiştir. Yine aynı çalışmada miRNA'ların kurtçukların normal fizyolojik yapıları ve normal yaşama süreçleri için gerekli olduğu gösterilmiştir. miRNAların sentezlenmemesi durumundaki azalan yaşama ömrü ve fizyolojik malformasyonlar gözlemlendiğinde, miRNA'ların proteostatik mekanizmalardaki fonksiyonları gündeme gelmektedir. Hücreler hayatları boyunca çeşitli streslerle karşı karşıya kalırlar ve bu streslerle baş etmek için bazı mekanizmalar geliştirmişlerdir. Bunlardan bir tanesi endoplazmik retikulumdaki katlanmamış protein tepkisidir (KPTER). KPTER sadece protein katlanmasında değil bağzı farklı fizyolojik durumlarda da önemlidir; örneğin amino asit metabolizması, enerji homeostasisi ve embryonik gelişim. Tezimin amacı ER stresi altındaki miRNA'ların stres yanıtı mekanizmalarının aktivasyonu ve KPTERın düzenlenmesindeki rollerini aydınlatmaktır. Bu mekanizma pash-1ts mutantındaki stres genlerinin farklı ER streslerine gösterdiği tepkiyle araştırılmıştır. Sonuçlarımız göstermiştir ki, miRNA üretiminin durdurulması HSP-4, memelilerdeki BiP homoloğu, aktivasyonuna neden olmaktadır. Fakat ilginç bir şekilde pash-1ts mutantları kronik ER stresine karşı resistant fenotip göstermiştir. Normalde ölümcül ER stres konsantrasyonları apoptotik yolakların aktive olmasına neden olurken gözlemlediğimiz bu sonuç miRNA'ların olmayışının apoptotik yolak aktivasyonunda gecikmelere yol açabileceğini göstermiştir. Sonuçlarımızın doğruluğunun ispatı daha çok araştırma ile mümkündür. Ayrıca normalde yaşam ömrünü uzatan aktif XBP-1 proteininin pash-1ts suşunun yaşam ömrüne bir etkisi olmadığı gözlemlenmiştir.