Multiple myeloma kanser hücrelerinde bortezomibe karşı oluşan çoklu ilaç direnç mekanizmasının araştırılması

Multiple Myeloma (MM), kemik iliğinde malign plazma hücrelerinin birikmesiyle karakterize olan hematolojik bir kanserdir. Bortezomib myeloma tedavisinde kullanılan en etkin kemoterapötik ilaçtır. Fakat tedavi sürecinde bortezomibe karşı gelişen ilaç dirençliliği, kemoterapide başarıya ulaşmayı engellemektedir. Kanser hücrelerinde çoklu ilaç dirençlilik genlerinin (MDR) ifadesinin artması ilaç dirençliliğine sebep olan en önemli faktörlerden birisidir. Bu nedenle tez çalışmasında, MM hücrelerinde ilaç dirençliliğiyle ilişkili olan P-gp, MRP-1, MRP-2, MRP-3, MRP-6, MRP-7 ilaç taşıyıcı protein genlerinin ve GSTP1'in ifade düzeyleri araştırılmıştır. Bu çalışmada, multiple myeloma KMS20 (bortezomibe dirençli) ve KMS28 (bortezomibe hassas) hücre hatlarına MTT testi uygulanarak bortezomibin IC50 değerleri belirlenmiştir. Her iki hücre hattından RNA izolasyonları yapılarak cDNA'lar elde edilmiştir. Çalışılan genlerin ifade düzeyleri qRT-PCR ile analiz edilmiştir. Gen ifade analizleri sonucunda MM'de bortezomib dirençliliğinden esas sorumlu taşıyıcının P-gp (MDR-1) olduğu bulunmuştur. Bortezomibin büyük olasılıkla GSTP1 ile glutatyonlanarak MRP taşıyıcılarıyla hücreden atıldığı düşünülmektedir. MRP-7'nin bortezomib dirençliliğinden sorumlu olduğu ilk kez bu çalışmayla açığa çıkmıştır. Ayrıca uzun süre yüksek bortezomib dozuna maruz kalmayla MRP-1 ifadesinin ortaya çıktığı ve bu durumdaki MRP-2'nin bortezomib dirençliliği gelişiminde kısmen etkili olduğu da tespit edilmiştir. MRP-6 ifadesinin bortezomib dirençliliğiyle ilişkisinin olmadığı ilk kez bu çalışmayla gösterilmiştir. MRP-3 ifadesi kullanılan her iki hücre hattında da tespit edilmemiştir. Bu sonuçlar doğrultusunda ifadesi yüksek olan genler uygun siRNA'lar veya baskılayıcı moleküller kullanılarak engellenebilir. Multiple myeloma için bu çalışmayla birlikte diğer tüm dirençlilik mekanizmalarının aydınlatılmasıyla tedavi şekillerinin kişiye özel olarak geliştirilmesi de mümkün olabilecektir.