Osteogenezis imperfekta hastalarında yeni nesil dizileme teknolojisi ile ilişkili genlerin taranması ve bilinmeyen genlerin araştırılması

Osteogenezis imperfekta (Oİ) tekrarlayan kemik kırıkları ile karakterize kemiğin sık görülen kalıtsal hastalığıdır. Klinik ve genetik olarak oldukça heterojendir. Tip-1 kollajeni kodlayan genlerdeki heterozigot mutasyonlar sonucu oluşan klasik dört tipin yanı sıra, son yıllarda çoğunluğu otozomal resesif olarak kalıtılan yeni tipleri tanımlanmıştır. Bu çalışmanın amacı Oİ hastalarında yeni nesil dizileme teknolojisi ile COL1A1/COL1A2 ve otozomal resesif genlerin incelenmesi ve bilinmeyen genlerin tüm ekzom dizileme (TED) yöntemi ile araştırılmasıdır. Oİ tanılı 79 hasta çalışmamıza dahil edildi. Hastalarımızın 47'si erkek ve 32'si kadın idi. Öncelikle COL1A1/COL1A2 genleri dizilendi ve COL1A1 genindeki del/dup'lar MLPA yöntemleri ile incelendi. Oİ ile ilişkili genlere özgün tasarlanmış bir Panel-gen analizi yapıldı. Biyoinformatik analizler sonucunda hastalıkla ilişkilendirilen değişiklikler ve segregasyon analizleri sanger yöntemi ile konfirme edildi. Hastalığa neden olan gen bulunamayan 10 hastada TED yapıldı. Akraba evliliği ailelerin %40,5'inde mevcuttu. Hastaların %57'de COL1A1/COL1A2 genlerinde heterozigot mutasyon, %22,8'inde otozomal resesif kalıtımla ilişkili genlerde (P3H1, FKBP10, CRTAP, SPARC, SERPINF1) biallelik homozigot mutasyon bulundu, %20,2'sinde ise mutasyon bulunamadı. COL1A1/COL1A2 genlerde mutasyon oranı (%75.5'i COL1A1, %24.5'i COL1A2) literatüre göre düşüktü. Bunun nedeni otozomal resesif tiplerin daha fazla olmasıydı. COL1A1/COL1A2 genlerinde bilinen mutasyon oranı %71, yeni mutasyon oranı %29 idi. Bu genlerdeki protein sentezini durduran mutasyonların (%18) hafif fenotipe (tip 1), glisin serin dönüştüren missense mutasyonların (%20) ağır fenotipe yol açtığı gözlendi. Otozomal resesif kalıtım gösteren hastalarda ise orta/ağır klinik mevcuttu. Bu çalışma sonucunda ülkemizde Oİ'ya neden olan genlerin sıklığının, mutasyon tiplerinin ve fenotiple ilişkisinin belirlenmesi, hastalığa özgü genetik tanı algoritmasının oluşturulabilmesinde ve hastalara doğru genetik danışma verilmesinde önemli katkılar sağlamıştır.