Kanser hücre hatlarında multi-omik verilerin ağ tabanlı entegrasyonundan öğrenme yoluyla ilaç yanıtının tahmin edilmesi

Tümörler arasındaki doğal heterojenlik nedeniyle tedavi yanıtını tahmin etmek önemli bir engel olmaya devam etmekte ve aynı terapötik yaklaşımlara farklı yanıtlar verilmesine yol açmaktadır. Bu tez, ilaç yanıtı modellerini tespit etmek için ağ tabanlı bir hibrit makine öğrenimi modelini entegre ederek bu zorluğun üstesinden gelmeyi amaçlayan ve oyundaki karmaşık biyolojik mekanizmaları potansiyel olarak aydınlatan bir strateji sunmaktadır. Bu hedef doğrultusunda, yaklaşımımız 900'den fazla kanser hücre hattından elde edilen temel omiks verilerini kullanmaktadır. Geniş bir hücre dizisi yelpazesinden mutasyon, proteomik ve transkriptomik profiller de dahil olmak üzere çoklu omik verileri, ilaç duyarlılığı verileri ve ilaçların protein hedefleri ile birlikte bir araya getiriyoruz. Toplanan bilgiler bir insan protein-protein interaktomuna entegre edilmiş ve kişiselleştirilmiş bir PageRank ağ yayılım tekniği kullanılarak, her biri farklı bir ilaç- hücre hattı çiftini temsil eden yaklaşık 28.000 benzersiz bağlama özgü alt ağ oluşturulmuştur. Bu havuzdan gri bölge bağlamlarını filtreledik ve 426 hücre hattı ve 45 ilaç içeren, hassas veya dirençli olarak etiketlenmiş 1.194 çifte odaklanarak daha doğru tahminler yapılmasını kolaylaştırdık. Daha sonra bu karmaşık ağlar, denetimsiz bir grafik gömme algoritması olan Graph2Vec aracılığıyla makine öğrenimi modelleriyle uyumlu bir biçime dönüştürülerek topolojik ve özniteliklerle ilgili özelliklerini bir vektörde toplayan vektörleştirilmiş ağ temsilleri elde edilir. Bu dönüştürülmüş ağlar, her bir ilaç- hücre hattı kombinasyonuna özgü farklı özelliklere dayalı olarak ilaç yanıtlarını tahmin etmesini sağlayan bir makine öğrenimi sınıflandırıcısı için girdi görevi görür. Bu tahmin modelinin geçerliliği, 10 kat çapraz doğrulama da dahil olmak üzere sıkı bir testle kapsamlı bir şekilde incelenmiş ve 0,83'lük bir doğruluk ve 0,90'lık bir Kesinlik-Tekrar Çağırma Eğrisi Altındaki Alan (AUC) ile sonuçlanmıştır. Ayrıca, bağımsız hücre hattı, ilaç ve doku setleri üzerinde yapılan ek 10 kat kör test, sırasıyla 0,72, 0,89 ve 0,81 AUC vermiştir. Bu bulgular, modelin ilaç yanıtı tahminlerinin kesinliğini artırma ve ilaç direncinin altında yatan nedensel ağ modüllerini aydınlatma potansiyelinin altını çizmektedir.