Doku transglütaminazı aktif bölge mutantlarının böbrek kanseri ve epitelyal mezenkimal geçişindeki rolü

Çok işlevsel doku transglütaminaz 2 (TG2) enzimi, proteinlerin çapraz bağlanmasında görev aldığı gibi, adrenerjik yolak GTPaz/ATPazı, protein kinazı ve protein disülfid isomerazı olarak da görev yapmaktadır. TG2 adezyon, hücre göçü, invazyon, hücre büyümesi ve epitelyaldan mezankimale geçiş (EMG) gibi bir çok hücresel işlevlere katkıda bulunmaktadır. Kanıtlar, birçok değişik tümör tiplerinde metastaz ve ilaç direnci dahil olmak üzere bir çok hücre işlevinde EMG'nin önemli bir yere sahip olduğunu ileri sürmektedir. Böbrek hücre kanseri, yetişkinlerde en sık rastlanan böbrek kanser türüdür ve yetişkinlerde yaklaşık yüzde üç oranındaki habis tümörüyle sonuçlanır. Önceden elde edilen sonuçlar doğrultusunda, böbrek kanserinde TG2 seviyesinin artışı tümör metastazı ve kansere özgü hayatta kalış profiliyle ilişkilendirilmiştir. TG2'nin böbrek kanserindeki metastaz arttırıcı fonksiyonu göz önüne alındığında, TG2'nin böbrek kanserinde ki olası rolünün araştırılması, TG2 enziminin özellikle NFκB ile olan ilişkisi temel alınarak hedeflenmiştir. Bu bağlamda TG2 güdümlü hücre göçü, invazyon, EMG ve kanser kök hücre işlev kazanımı araştırılmıştır. Bu amaçla, fare böbrek hattı olan RenCa hücre hattı çeşitli TG2 varyasyonları ile; doğal fenotip, GTP bağlanma yoksunu TG2-R580A, transaminaz yoksunu ama düşük GTP bağlayabilen TG2-C277S ve sadece transaminaz yoksunu TG2-W241A transdükte edilmiştir. Hücre yüzey markörü analizleri ve kürecik tahlili sonuçları TG2'nin GTP-bağlama fonksiyonunun mezenkimal fenotipi ve kanser kök hücre profilinin devamlılığı için önemli olduğunu göstermiştir. Ayrıca EMG transkripsiyon faktörlerinin ve matris metaloproteinazlarının seviyeleri ile hücre saçılma ve matrijel invazyon tahlilleri doğrultusunda, TG2'nin GTPaz aktivitesinin böbrek kanseri hücre göçünde ve invazyonunda vazgeçilmez olduğu ortaya çıkmıştır. Bunlara ek olarak, EMSA deneyi sonuçları GTPaz fonksiyonunun NFκB aktivitesinde gerekli olduğunu göstermiştir. Ortaya çıkan tüm sonuçlar göz önüne alındığında, TG2'nin böbrek kanseri gelişminin ve metastazının desteklenmesinde temel olarak GTP bağlama fonksiyonuna muhtaç olduğu anlaşılmıştır. Bu proje FP-7 TRANSPATH 289964 tarafından finanse edilmiştir.