CLOCK:BMAL1 heterodimer stabilizasyonu sirkadiyen ritim genliğini düşürüyor

Organizmaların çevreye adapte olabilmek için gösterdiği davranış ve/veya fizyolojilerindeki ritmik değişiklikler, gece gündüz döngüsüne göre yönetilir. Bu ritmik değişiklikler, biyolojik saat tarafından üretilir ve yaklaşık 24 saat sürer. Memelilerde, kompleks transkripsiyonel-trasnlasyonel geri bildirim döngüleri tarafından düzenlenen hiyerarşik yapıda bir sirkadiyen saat gözlenir. Moleküler düzeyde, CLOCK ve BMAL1, transkripsiyonu başlatmak için saat-kontrollü genlerin (Kriptokrom (Cry) ve Periyod (Per)'u da içeren) promotör bölgesindeki E-box dizilerine bağlamak için heterodimer oluşturur. Daha sonra sitozol içinde biriken CRY ve PER'ler, BMAL1:CLOCK tarafından başlatılan transkripsiyonu bastırmak için Kazein Kinaz Iε ile birlikte çekirdeğe gider. Bu gibi temel saat proteinlerinin aktivitelerini düzenleyen küçük moleküller, sirkadiyen saat üzerinde geçici kontrol sağlayabilir. Sağlıklı bir sirkadiyen saatin olmamasından kaynaklanabilecek kanser, metabolik hastalıklar ve hızlanmış yaşlanma gibi patolojiler göz önüne alındığında, bu tür moleküllerin tanımlanması büyük önem taşımaktadır. Bu nedenle, daha önce grubumuz tarafından tanımlanan CLK95'i CLOCK ve BMAL1'i bağlayıcı yeni bir küçük molekül olarak karakterize ettim. CLK95'in CLOCK ve BMAL1 arasındaki etkileşimi stabilize ettiğini ve bunun da bu proteinlerin nükleer lokalizasyonlarını hem in vitro hem de in vivo olarak arttırdığını gösterdim. Yapılan diğer deneyler, CLK95'in sirkadyen ritimin genliğinde azaltıcı, periyodunda arttırıcı etksini birincil transkripsiyonel-translasyonel geri bildirim döngüsünün pozitif kolunu stabilize ederek gösterdiğini ortaya çıkardı. Yüksek CLOCK ve BMAL1 seviyelerinin hücre büyümesini engellediği düşünüldüğünde, CLK95, CLOCK ve BMAL1 üzerindeki arttırıcı etkisinden dolayı kanser hücrelerine karşı terapötik etkiler gösterebilir.