2-bromo-n-(4-sulfamoıl fenil) propanamidin, farklı kemoterapik ilaçlarla kombinasyonu'nun in-vitro antikanser aktivitesinin incelenmesi

Kanser tedavisini sınırlayan en önemli faktörlerden biri, kemoterapötik ajanların kanserli dokuya spesifik olmamasıdır. Bu nedenle, kanser hücrelerine özgü yeni moleküllerin belirlenmesi için her gün yeni çalışmalar yürütülmektedir. Son çalışmalarda; CAIX enziminin çeşitli kanser hücrelerinde yüksek oranda ifade edilirken, normal dokularda sınırlı düzeyde ekspre edildiği için kanser tedavisi için seçici bir hedef olmuştur. CAIX, tümör hücrelerinin hücre içi ve hücre dışı pH düzenlemesi yaparak hipoksik koşullara uyum göstermesine ve metastaz yapmasına olanak sağlamaktadır. Son zamanlarda; CAIX'e özgü küçük molekül inhibitörler kullanılarak CAIX'in katalitik aktivitesine farmakolojik müdahaleler sonucunda kanser hücrelerinin pH düzenlemesinin bozulduğu, primer tümör büyümesi ve metastazın azaldığı gösterilmiştir. Bu nedenle, CAIX inhibitörleri; potansiyel olarak yeni bir anti-tümör ajanlar sınıfı olarak önerilmektedir Bu çalışma; CAIX inhibitör özelliği olan ve daha önceki çalışmalarımızda meme kanseri üzerinde antikanser etkinliğini tespit ettiğimiz 2-bromo-n-(4-sulfamoil fenil) propanamidin (MMH-1), günümüzde kanser tedavisinde kullanılan kemoterapik ilaçlar (epirucin, doxorubicin ve paxitaxelin) ile kombine kullanılmasının in-vitro ortamda 4T1 hücreleri üzerindeki antikanser aktivitesini incelemek amacıyla yapıldı. Çalışmada; MMH1, paclitaxel, epirucin ve doxorubicinin farklı dozlarda yalnız ve kombine olarak 4T1 hücrelerine uygulanarak, sitotoksik etkisi MTT yöntemiyle incelendi. En düşük IC50 dozuna sahip olduğu tespit edilen epirubicin ve MMH1 kombine uygulanmasının apoptotik etkisi annexin-V ve acridin orange yöntemiyle, hücre döngüsü, mitokondiryal mebran potansiyeli ve hücre içi ROS etkisi flow sitometri ile incelendi. Yapılan çalışma sonucunda IC50 değerleri; MMH-1 (5.859 μM/mL) , Epirubicin (1,852 μM/mL), Doxorubicin ( 2.388 μM/mL ) ve Paclitaxel (3.298 μM/mL), MMH-1+Epirubicin (1.395 μM/mL) MMH-1+Doxorubicin (1.398 μM/mL) ve MMH-1+Paclitaxel (1.763 μM/mL) olarak tespit edildi. En güçlü sitotoksik etki gösteren MMH-1+Epirubicin kombine tedavisinin 4T1 hücrelerinde membran potansiyelini bozduğu, hücre içi ROS artışına yol açarak hücreyi apoptozise yönlendirdiği tespit edildi. Ayrıca kombine tedavinin 4T1 hücrelerini G0/G1 aşamasında tutarak hücre döngüsünü durdurduğu tespit edildi. Elde edilen datalar sonucunda MMH-1+Epirubicin uygulamasının meme kanseri tedavisinde etkili olabileceği tespit edildiğinden çalışmanın in-vivo ortamda yapıldıktan sonra; kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni bir kemoterapik ilaç olma potansiyeline sahip olabileceğini düşünüyoruz.