Prediction of PDZ interactions and classifications using structures and machine learning methods

PDZ domain'i (PSD-95/Discs-large/ZO-1 homology) tek ve çok hücreli organizmalarda evrimsel süreç boyunca oldukça korunmuş ve en bol miktarda bulunan domain ailelerinden biridir. Evrimsel korunmuşluğun ve birçok organizmada yaygın olarak bulunuyor olmasının işaret ettiği gibi PDZ domain'inin önemli sayıda hücresel fonksiyonun yerine getirilmesinde rolü büyüktür. Bu fonksiyonlar arasında vesiküler taşınım, nöronal sinaptik bağlantılar, nöron gelişim ve dağılım örnek gösterilebilir. Dolayısıyla, PDZ domain işlevinde meydana gelecek bir aksama, Usher's sendromu, epilepsi, şizofreni ve bazı kanser türleri gibi oldukça ciddi hastalıklara sebebiyet verebilir. PDZ domainleri 80-100 amino asit uzunluğunda, iki α-helix (αA- αB) ve six β-sheet (βA to βF) ten meydana gelir. PDZ domaininin en yaygın bağlanma şekli olarak bilinen 'canonical' etkileşimi, domain üzerinde bulunan bir bağlanma oluğu ile hedef proteinin C-terminal ucundaki 5 amino asitlik peptidler ile gerçekleşir. PDZ domainleri etkileşimlerindeni ligand seçimlerindeki özelleşmeye dayanarak Tip I, Tip II ve Tip III olmak üzere 3 sınıfa ayrılırlar. Genel olarak PDZ domainleri belirli bir sınıf peptide bağlansalar da, aralarında hem Tip I hem de Tip II ile etkileşebilen omainler olduğu bilinmektedir ve bunlar Tip I-II olarak sınıflandırılmaktadır. Bu çalışma, PDZ domainlerinin yapısal özelliklerinden faydalanarak, onlara yeni ligandlar bulunması ve sınıflandırılması üzerine yoğunlaşmaktadır. Deneysel olarak etkileşim bilgileri bulunan domainlerin ve ligandlarının özelliklerinden faydalanarak, yapay öğrenme ile etkileşim tahmini ve sınıflandırma için modeller geliştirilmiştir. Bu modelleri geliştirmek için en güvenilir yapay öğrenme algoritmalarından biri olan 'support vector machine (SVM)' kullanılmıştır. Bu modellerin performans analizleri çapraz validasyon ('cross-validation') testlerinin yanı sıra insan proteomunun taranıp, doğru tahmin edilen etkileşimlerin istatistikleri kullanılarak yapılmıştır. Sonuç olarak, sırasıyla 0.99 ve 0.91 AUC değerlerine sahip etkileşim tahmin eden model ve sınıflandırma modeli geliştirilmiştir. Insan proteomu tarama sonuçlarına göre de etkileşim tahmin eden model, PDZ domainleri aracılığıyla gerçekleşen etkileşimleri 17 % lik doğruluk oranı ile tahmin etmiştir. Ayırca, PDZ domaini genel-geçer sınıflandırma sisteminin doğruluğunu da güçlendirmiştir. Bu modeller ileride PDZ domaini barındıran proteinlerin yeni ligandlarını bulmak ya da bu proteinleri hedefleyen ilaç molekülleri tasarlamak amacıyla yapılacak olan çalışmalarda, aday olacak peptidlerin sayıca aza indirgenmesinde kullanılabilir.