Medical Pharmacology

Diyabetik sıçanlarda mesane fonksiyonlarında küçük GTPaz'ların rolü

Çalışmamızda düz kas kasılması ve ürotel fonksiyonlarındaki rolleri nedeniyle, küçük GTPaz'lar RhoA ve Rac1'in diyabetik mesane disfonksiyonundaki rollerinin araştırılması amaçlanmıştır.Streptozotosin ile indüklenen diyabetik sıçan modelinde kontrol, diyabet ve insülin tedavisi verilen diyabet grupları oluşturuldu. Streptozotosin enjeksiyonundan 8-10 hafta sonra mesane detrusor kas stripleri organ banyosuna asıldı. Rho kinaz inhibitörü Y-27632 ve/veya Rac1 inhibitörü NSC 23766 varlığında karbakol doz-yanıt eğrileri elde edildi. Ürotelden salınan prostaglandinlerin etkilerini değerlendirmek için indometazin varlığında deneyler tekrarlandı. Mesane dokusunda diyabete bağlı histopatolojik değişiklikler ve immunhistokimyasal boyama ile RhoA ve Rac1 ekspresyonları değerlendirildi.Karbakol tüm gruplarda doza bağımlı kasılma yanıtları oluşturdu. Diyabet ve insülin tedavisi verilen diyabet gruplarındaki karbakol yanıtları, kontrol grubundan daha fazlaydı. Tüm gruplarda, Y-27632, NSC 23766 ve Y-2763+NSC 23766 kombinasyonu varlığında karbakol kasılma yanıtları anlamlı derecede azaldı, diyabet gruplarındaki azalma kontrole göre daha fazlaydı. İnsülin, diyabetik grupta küçük GTPaz inhibitörlerinin yaptığı inhibisyonu düzeltemedi. İndometazin, tüm gruplarda karbakol kasılma yanıtlarını inhibe etti, gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı. İndometazin, küçük GTPaz'ların inhibisyonu ile oluşan etkileri potansiyalize etmedi.Histopatolojik incelemede, diyabet grubunda mesane duvar kalınlıklarının kontrole göre artmış olduğu gözlendi. RhoA ekspresyonlarında gruplar arasında anlamlı fark gözlenmedi. Rac1 ekspresyonlarının, diyabet ve insülin tedavisi verilen diyabet gruplarında, kontrol grubuna göre tüm tabakalarda arttığı gözlendi.Diyabet grubundaki karbakol yanıtlarının, Y-27632 ve/veya NSC 23766 varlığında, kontrole göre daha fazla inhibe olması ve Rac1 ekspresyonlarının diyabette artmış olması, diyabetik mesane disfonksiyonunda küçük GTPaz'ların rolü olabileceğini düşündürmektedir. Küçük GTPaz'ları hedef alan tedavilerin diyabetik mesane disfonksiyonda umut verici olduğu ve daha ileri çalışmalara gerek olduğu düşünülmektedir.

Yavaş salımlı hidrojen sülfür donörü GYY4137'nin in vitro iskemi-reperfüzyon modelinde vasküler etkisinin ve etki mekanizmasının değerlendirilmesi

Koroner arter bypass cerrahisi sırasında kullanılan otolog vasküler greftlerin iskemi-reperfüzyon (İR) hasarı, cerrahi başarıyı olumsuz etkileyebilmektedir. Bu çalışmada, yavaş salınan bir hidrojen sülfür (H2S) donörü olan GYY4137'nin in vitro sıçan İR hasarı modelinde vasküler doku üzerindeki koruyucu etkileri araştırılmıştır. Yirmi erkek (21-22 ay, 378,2 ± 10,19 g) Sprague-Dawley sıçanın torasik aortu 4 halka preparata bölünerek deney gruplarına randomize edilmiştir: Kontrol, İR, İR + GYY4137 100 µM, İR + GYY4137 300 µM. İR modeli için aort halkası azot ile gazlandırılmış %0,9 salinde 4°C'de 24 saat bekletilip, 37°C'de Krebs-Henseleit solüsyonu içeren, %95 O2+%5 CO2 ile gazlandırılan organ banyosuna alınarak 30 dk sodyum hipoklorite (200 μM) maruz bırakılmıştır. GYY4137 gruplarında salin içine GYY4137 eklenmiştir. Vasküler fonksiyon izole organ banyosu düzeneğinde değerlendirilmiş, doku malondialdehidi glutatyon ve kaspaz-3 aktivitesi biyokimyasal olarak ölçülmüştür. İR hasarı dokunun KCl (80 mM) yanıtını azaltmış (Kontrol 1815 ± 140 mg, İR 842 ± 160 mg, p = 0,0003), fenilefrin konsantrasyon-cevap eğrisinde Emaks'ı artırmış (Kontrol %144,1 ± %2,64, İR %202,3 ± %4,9, p < 0,0001), asetilkolin konsantrasyon-cevap eğrisinde Emaks'ı (Kontrol %78,4 ± %1,4, İR %32,6 ± 3,4, p < 0,0001) ve pD2'yi düşürmüş (Kontrol 7,24 ± 0,05, İR 5,18 ± 0,17, p < 0,0001), sodyum nitroprusiyat konsantrasyon-cevap eğrisinde ise Emaks'ı artırırken (Kontrol %101,4 ± %1,47, İR %113,6 ± %2,3, p = 0,0009), pD2'yi azaltmıştır (Kontrol 8,4 ± 0,03, İR 8,23 ± 0,04, p = 0,00025). GYY4137, İR'ye bağlı bu fonksiyonel değişiklikleri düzeltmemiştir. Diğer taraftan, biyokimyasal analizlerde İR ile artan malondialdehid seviyesi (Kontrol 8,4 ± 0,9 nmol/g, İR 12,6 ± 1,0 nmol/g, p = 0,02), 100 μM ve 300 μM GYY4137 ile kontrol düzeyine gerilemiştir (sırasıyla 8,7 ± 0,9 nmol/g, p = 0,008 ve 7,6 ± 1,1 nmol/g, p = 0,012). Azalan glutatyon seviyesi (Kontrol 785 ± 61 nmol/g, İR 506 ± 45 nmol/g, p = 0,012) 300 μM GYY4137 varlığında normale dönmüş (709 ± 45 nmol/g, p = 0,004); artan doku kaspaz-3 seviyesi (Kontrol 2,4 ± 1,3 ng/g, İR 8,4 ± 1,2 ng/g, p = 0,02), 100 μM ve 300 μM GYY4137 ile düzelmiştir (sırasıyla 2,3 ± 1,3 ng/g, p = 0,004 ve 3,2 ± 1,1 ng/g, p = 0,02). Bu bulgular, GYY4137'nin İR hasarını takiben oluşan oksidatif stres ve apoptoza karşı hücresel koruma sağladığını, ancak vasküler disfonksiyonu önemli ölçüde iyileştirmediğini göstermektedir. İleri çalışmalar, sunulan bulguların mekanizmalarının anlaşılmasına ve İR hasarına karşı potansiyel önleme ve tedavi stratejileri geliştirilmesine odaklanmalıdır.

Sıçanlarda hareket kısıtlama stresinin torasik aortanın yapı ve işlevlerinde oluşturduğu glikasyon/lipoksidasyon-temelli değişiklikler üzerine doksisiklinin dozla ilişkili etkileri

Doksisiklin matriks metalloproteinaz (MMP) enzimlerini inhibe eder. MMP'ler ekstraselüler matrikste çeşitli proteinlerin yıkımına yol açan, çeşitli hastalık ve durumlarda etkili rolleri olan enzimlerdir. Doksisiklin aynı zamanda sistemik ve vasküler oksidatif stresi de azaltır. Doksisiklinin yüksek kan glikozunun protein, lipoprotein ve/veya nükleik asitlerle non-enzimatik glikasyonunu engelleyerek ileri glikasyon son ürünleri (AGE; Advanced Glycation Endproducts)'nin oluşumunu azaltır. Karboksimetillizin (CML) AGE ve ileri lipoperoksidasyon son ürünleri (ALE) yolağının ortak son ürünlerindendir. CML oluşumunun, diyabet (DM), yaşlanma, hiperlipidemi, sigara içme, hipertansiyon, inflamasyon, Alzheimer gibi hastalıklarla da ilişkili olduğu bilinmektedir. Doksisiklin hücreyi stres ve apoptozise karşı korur. Stres hormonları hiperglisemik hormonlardır. Hiperglisemi oksidatif stresi tetikler. Biyokimyasal kökenli olan tüm stresler gibi davranışsal stres de oksidan hasara sebep olur. Hareket kısıtlama stresi dislipidemi, karbonhidrat metabolizmasında bozukluk, nitrik oksit (NO) üretiminde azalma, ateroskleroz ve antioksidan durumda dengesizlik sonucu oksidan hasara yol açar. Kronik strese maruziyetin de oksidatif stresi artırarak lipit peroksidasyonunu artırması, yol açacağı yüksek kan şekeri düzeyleriyle protein glikasyonunu artırması ve sonuçta AGE ve ALE düzeylerini yükseltmesi beklenir. Bu durumda, doksisiklin, hareket kısıtlaması stresine maruz kalmış sıçanlarda oksidatif hasara ve protein glikasyonuna karşı koruyucu olacaktır. Bu çalışma, davranışsal stresin, kardiyovasküler sistemde ileri glikasyon ve lipoperoksidasyon son ürünlerinin birikimi ile sonuçlanıp sonuçlanmadığını yapısal ve işlevsel olarak ortaya koymak ve bu süreçte doksisiklinin doza bağımlı koruyucu etkisini belirlemek amacı ile 48 adet erkek Sprague Dawley sıçan üzerinde gerçekleştirildi. Sıçanların vücut ağırlıkları (VA), kan şekeri ve HbA1c düzeyleri değerlendirildi. İzole torasik aorta preperatları endotel ve düz kas işlevleri açısından izole organ banyosu sisteminde değerlendirildi. MMP aktiviteleri jelatin zimografi yöntemi ile ölçüldü. Oksidan/anti-oksidan durum belirteci olarak glutatyon ve malondialdehit derişimleri saptandı. İmmunohistokimyasal boyama ile AGE/ALE varlığı, apoptozis, anjiyogenez değerlendirildi. Uygulamaların davranışlar üzerine etkisini belirlemek için Açık Alan ve Yükseltilmiş Artı Labirent testleri uygulandı. Kronik stres uygulaması VA kaybına yol açtı. Akut stres kan şekeri değerlerini artırdı. Yapılan uygulamalar, glikasyonu artırmamaları nedeniyle HbA1c değerlerini değiştirmedi. Kronik stres, sıçan izole torasik aortalarında endotel hasarı yanında düz kasta gevşemeyi artırıcı bir etki yarattı. Bu etki üzerinde doksisiklin 15 mg/kg/gün dozunda koruyucu olurken, 30 mg/kg/gün dozunda ise stres ile benzer etkiler oluşturdu. Doksisiklin 30 mg/kg/gün uygulaması genel olarak stres ile aynı yönde etki gösterdi. Düşük doz doksisiklinin anti-oksidan, yüksek doz doksisiklinin ise oksidan etki eğiliminde olduğu saptandı. Kronik stres proMMP-2 ve MMP-9 aktivitelerini artırdı. Doksisiklinin her iki dozu MMP-2 aktivitesini inhibe etti. Yapılan davranış testleri ile stres uygulamalarının anksiyete eğilimini artırdığı 15 mg/kg/gün dozunda doksisiklin uygulamasının ise anksiyeteye karşı koruyucu eğilim oluşturduğu saptandı. Anahtar kelimeler: Doksisiklin, hareket kısıtlama stresi, aorta, karboksimetillizin, matriks metalloproteinazlar.

Sıçan amitriptilin zehirlenme modelinde oluşan kardiyovasküler bulgular üzerine 2-hidroksipropil-beta-siklodekstrinin etkisi

Amaç: Bu çalışmanın amacı, sıçan amitriptilin zehirlenme modelinde görülen kardiyovasküler toksik etkilerin tedavisinde 2-hidroksipropil-beta-siklodekstrinin (HPBCD) antidot olarak etkililiğinin değerlendirilmesidir. Yöntem: Deneylerde 33 adet Wistar albino soyu erkek sıçan (ağırlık aralığı: 280-300 g) kullanıldı. HPBCD'nin tek başına kardiyovasküler etkilerini değerlendirmek için sıçanlara juguler ven yoluyla 15 dakika boyunca dekstroz (5%, n=7) ya da HPBCD (16.76 mg/kg/dk, n=6) infüzyonu yapıldı. Karotis arteri kanülasyonu ile kan basıncı ve elektrokardiyografi verileri 60 dakika boyunca kaydedildi. Ortalama arteriyel kan basıncı (OAB), kalp atım hızı (KAH), QRS süresi ve QT aralığı değerleri başlangıçta, dekstroz veya HPBCD infüzyonu sonunda ve izlem sonunda (60 dakika) ölçüldü. Zehirlenme modelinde OAB'de başlangıca göre %50 düşüş gözlenene kadar juguler ven yoluyla amitriptilin HCL (0.94 mg/kg/dk) infüzyonu yapıldı. Amitriptilin infüzyonu sonrasında dekstroz (5%, n=6), düşük doz HPBCD (4.19 mg/kg/dk, 1:1 molar oran, n=7) ya da yüksek doz HPBCD (16.76 mg/kg/dk, 1:4 molar oran, n=7), amitriptilin infüzyonu ile aynı süre boyunca femoral ven yoluyla infüze edildi. OAB, KAH, QRS süresi ve QT aralığı başlangıçta, amitriptilin infüzyonu sonunda, dekstroz veya HPBCD infüzyonu sonunda ve izlem sonunda (60 dakika) kaydedildi. İzlem sonunda kalpler çıkarıldı ve doku hasarının değerlendirilmesi için hematoksilen-eozin ve Masson trikrom boyamalarıyla, kardiyomiyositlerde apoptozun değerlendirilmesi içinse aktive kaspaz-3 immünohistokimyasıyla incelendi ve skorlandı. Bulgular: Başlangıç OAB, KAH, QRS süresi ve QT aralığı tüm gruplarda benzerdi (tüm değerler için p>0.05). Yalnız HPBCD infüzyonu ile dekstroz infüzyonu karşılaştırıldığında, OAB, KAH, QRS süresi, QT aralığı ve doku hasarı ile apoptoz skorları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (tüm değerler için p>0.05). Amitriptilin zehirlenme modelinde, amitriptilin infüzyonu sonrasında OAB ve KAH değerlerinde anlamlı azalma görülürken QRS süresi ve QT aralığında anlamlı uzama görüldü (tüm gruplarda tüm değerler için p<0.0167). Dekstroz, düşük doz HPBCD ve yüksek doz HPBCD infüzyonları, izlem sonu OAB, KAH, QRS süresi ve QT aralığını benzer şekilde düzeltti (düşük doz HPBCD grubunda OAB değeri haricinde p<0.0167) ve gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (tüm değerler için p>0.05). Doku hasarı ve apoptoz skorları karşılaştırıldığında, dekstroz, düşük doz HPBCD ve yüksek doz HPBCD grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (her iki değerlendirme için p>0.05). Dekstroz ve yüksek doz HPBCD gruplarında birer sıçan, dekstroz veya HPBCD infüzyonu tamamlandıktan sonra öldü. Sonuç: Bulgularımıza göre HPBCD, kardiyovasküler toksik etki oluşturmamıştır. HPBCD, sıçan amitriptilin zehirlenmesi modelindeki kardiyovasküler toksik etkilerin tedavi edilmesinde dekstrozdan daha etkili olmamıştır.

Sıçan izole mezenterik yatağı küçük rezistans arterlerinde visfatin'in fonksiyonel etkileri

Adipoz doku enerji depolamanın yanı sıra pek çok hayati role sahip endokrin bir organdır. Yağ asitleri, diğer lipidler ve metabolitlerin salınımına ilave olarak, adipoz doku 600'den fazla adipokin (adipositokin) olarak adlandırılan biyoaktif faktör salgılamaktadır. Adipositokinler, adipoz doku içerisinde lokal olarak etki gösterebildikleri gibi sistemik dolaşımla farklı organlara da ulaşabilmekte ve burada sistemik etkiler de oluşturmaktadırlar. Halen bilinen 600'den fazla adipokin immün yanıt, inflamasyon, glukoz metabolizması, insülin duyarlılığı, hipertansiyon, hücre adezyonu, vasküler büyüme ve fonksiyon, adipogenez, kemik morfogenezi, büyüme, lipid metabolizması, iştah ve doygunluğun düzenlenmesi gibi biyolojik süreçlerde rol oynamaktadır. Yeni bir adipositokin olan visfatin, çeşitli patolojik durumlarla ilişkisi yanı sıra perivasküler adipoz doku (PVAT)'da bulunmakta ve vasküler sistemde etkiler göstermektedir. Endotel fonksiyon bozukluğu ve vasküler hasar için potansiyel bir biyomarker olabileceği ileri sürülmüştür. Vasküler gevşemenin bozulmasında direkt bir rol oynayabileceği bildirilmesine karşın küçük rezistans arterlerdeki fonksiyonel etkilerine yönelik çalışmalarda çelişkili sonuçlar alınmıştır. Bu nedenle bu çalışmada sıçan izole mezenterik rezistans arterlerinde visfatin'in fonksiyonel etkilerinin ve bu etkilerde rol oynayan olası mekanizma/lar'ın belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışma 10-12 haftalık erkek Wistar sıçanlardan alınan izole mezenterik vasküler yatak küçük rezistans arter halkalarında gerçekleştirilmiştir. Visfatin inkübasyonu (1, 5, 25, 50 ve 100 ng/mL) mezenterik arter halkalarının noradrenaline (NA: 10-10 – 10-5 M) kasılma yanıtlarında anlamlı bir değişiklik oluşturmamış, ancak endoteli sağlam halkaların asetilkoline (ACh: 10-10 – 10-5 M) gevşeme yanıtlarını anlamlı olarak azaltmıştır. Visfatin'in inhibitör etkisi endoteli zedeli halkalarda gözlenmemiştir. Visfatin'in ACh ile oluşan gevşeme yanıtları üzerindeki inhibitör etkisi, dokuların Nampt inhibitörü FK866 (10 µM) veya süperoksid dismutaz (SOD: 100 U/ml) ile inkübasyonu sonrasında geri dönmüştür. Sıçan mezenterik arter halkalarının sodyum nitropruside (SNP: 10-10 – 10-5 M) gevşeme yanıtları visfatin inkübasyonu ile anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Mezenterik PVAT visfatin düzeyleri (117.75 ± 12.47 ng/mg) plazma visfatin düzeylerinden (8.75 ± 0.81 ng/mL) anlamlı olarak yüksek bulunmuş, bu iki parametre arasında anlamlı bir pozitif korelasyon saptanmıştır. Mevcut sonuçlar toplu olarak ele alındığında visfatin'in izole sıçan mezenterik rezistans arterlerinde endotel bağımlı gevşeme yanıtlarını olasılıkla NO inhibisyonu ve serbest oksijen radikalleri aracılığı ile inhibe ettiği anlaşılmaktadır. NO'in endotelyal inflamasyonu ve trombozu inhibe eden bir vazoprotektif ajan olduğu düşünüldüğünde, çalışmamızın sonuçları çeşitli patolojik durumlara bağlı visfatin düzeylerindeki lokal ve/veya sistemik artışların, en azından küçük rezistans arterler düzeyinde endotel fonksiyonları üzerindeki olumsuz etkileri ile bu patolojilere katkıda bulunabileceğine işaret etmektedir. Anahtar Kelimeler: Adipokin, Visfatin, Sıçan Mezenterik Arter, Nitrik Oksid, Vazoprotektif

İnsan internal torasik arter halkalarında visfatin'in fonksiyonel etkileri

Pre-B-hücre koloni artırıcı faktör (PBEF) ve nikotinamid fosforiboziltransferaz (Nampt) olarak da bilinen visfatin, yeni bir adipoz doku kökenli sitokindir (adipositokin). Deneysel hayvan modelleri ve insanlarda yapılan çalışmalarda visfatin'in aort ve koroner arter gibi damarların perivasküler yağ dokusunda bulunduğu ve vasküler sistemde çeşitli fonksiyonlar gösterdiği saptanmıştır. İnsan sol internal torasik arter (ITA) graftı myokardiyal revaskülarizasyonda en sık kullanılan koroner arter bypass graftlarından biridir. Bu nedenle bu çalışmada insan ITA preparatlarında visfatin'in fonksiyonel etkilerinin ve bu etkilerde rol oynayan olası mekanizma/lar'ın belirlenmesi amaçlandı. Çalışmada koroner arter bypass cerrahisine alınan hastalardan elde edilen operasyon sonrası artan (redundant) ITA örnekleri 3-4 mm genişliğinde halkalar halinde kesildi ve 20 mL'lik organ banyolarına asıldı. İzometrik gerilim, bilgisayar bazlı bir data toplama sistemine bağlı izometrik transdüserler aracılığıyla sürekli kaydedildi. Değişik konsantrasyonlarda visfatin ile inkübe edilen insan ITA preparatlarında anjiotensin II, endotelin-1, noradrenalin ve fenilefrin ile oluşan kasılma yanıtları visfatin inkübasyonu öncesi ve sonrasında istatistiksel olarak anlamlı şekilde değişmedi. Fenilefrin (10-6 M) ile önceden kasılmış insan ITA preparatlarında visfatin (10-12 - 10-7 M) konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturdu. Visfatin'e gevşeme yanıtları endoteli sağlam ITA halkalarında, endoteli zedelenmiş ITA halkalarına göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Dokuların siklooksijenaz inhibitörü indometazin (10-5 M) ile inkübasyonu visfatin'e gevşeme yanıtlarında anlamlı bir değişikliğe neden olmazken, nitrik oksid (NO) sentaz (NOS) blokörü Nw-nitro-L-arginin metil ester (L-NAME) (10-4 M) ve spesifik guanilat siklaz inhibitörü ODQ (5x10-5 M) ile inkübasyonu, visfatin ile oluşan gevşeme yanıtlarında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlandı. Nampt enzim inhibitörü FK866 (10 µM) varlığında da visfatin'e gevşeme yanıtları hemen hemen tamamen bloke edildi. İnsan ITA halkalarının büyük kondüktanslı Ca+2 ile aktive edilen potasyum (BKCa) kanal blokörü karibdotoksin (10-7 M) ve küçük kondüktanslı Ca+2 ile aktive edilen potasyum (SKCa) kanal blokörü apamin (10-7 M) kombinasyonu ile inkübasyonu, visfatin ile oluşan gevşeme yanıtlarında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmadı. ITA halkalarında asetilkolin (10-10 - 10-5 M) ile oluşan endotel bağımlı gevşeme yanıtları 10-9 ve 10-8 M visfatin inkübasyonları ile anlamlı olarak artarken, endotel-bağımsız gevşeme oluşturan sodyum nitroprussid'e (10-10 – 10-5 M) gevşeme yanıtları anlamlı olarak değişmedi. Sonuç olarak, bu çalışmada literatürde ilk defa olmak üzere visfatin'in insan ITA preparatında fonksiyonel gevşetici etkisine yönelik farmakolojik kanıt sağlandı. Elde edilen bulgular insan ITA preparatlarında visfatin'in çeşitli kasıcı ajanlara kasılma yanıtlarını etkilemediğini, diğer taraftan endoteli sağlam halkalarda konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturduğunu, visfatin ile oluşan gevşeme yanıtlarında Nampt enzim aktivitesinin ve NO-sGMP yolağı aracılığı ile endotel dokusunun temel bir rol oynadığını gösterdi. Anahtar Kelimeler: Adipositokin, İnsan İnternal Torasik Arteri, Nitrik Oksid, Vazodilatasyon, Visfatin.

Sıçan abdominal aorta fizyolojik yanıtlarına bevasizumabın etkileri

Bevasizumab, insan vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörüne spesifik rekombinant hümanize monoklonal antikordur. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)'nün reseptöre bağlanmasını inhibe ederek biyolojik aktivitesini nötralize eder. Böylelikle tümörün damarlanmasını dolayısıyla büyümesini yavaşlatır ve Bevasizumab ile tedavi edilen hastalarda %34'e kadar oranlarda hipertansiyon gözlenmektedir. Eldeki veriler hipertansiyonun esas kaynağı olarak damar endotel tabakasını işaret etmekte ise de bu konuda yapılmış kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada bevasizumabın arter fizyolojisi üzerine in vitro etkileri araştırılmıştır. Sıçanlara 35 mg/kg bevasizumab intravenöz 21 günde 1 defa olmak üzere toplam 3 defa uygulanmıştır. 3. uygulamadan 7 gün sonra sıçanlar sakrifiye edildikten sonra, abdominal aorta çıkarılıp uygun bir şekilde organ banyosuna asılmıştır. Anjiyotensin II, noradrenalin ve endotelin-1 ile kümülatif ve 30 mM KCI ile tek konsantrasyonda kasılma yanıtları, fenilefrin ile ön kasılma oluşturulan preparatlarda asetilkolin veya sodyum nitroprussid ile gevşeme yanıtları ve L-arjinin, NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), indometazin ve L-NAME+indometazin ile inkübasyon sonrasında asetilkolin konsantrasyon-yanıt eğrileri son olarak indometazin+karibdotoksin+apamin ile inkübasyon sonrasında bevasizumab uygulanan ve uygulanmayan gruplarda asetilkolin konsantrasyon-yanıt eğrileri elde edilmiştir. Çalışmada başlangıç ve 3. bevasizumab uygulama öncesinde ölçülen kan basınçları arasında anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Kasılma yanıtlarında da kontrol grubuna göre anlamlı fark gözlenmemiştir. Damar gevşeme yanıtlarında ise yalnızca Asetilkolin ile oluşturulan gevşeme yanıtlarının kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı olarak azaldığı ve L-arjinin inkübasyonu sonrasında damar gevşeme yanıtlarının arttığı gösterilmiştir. Çalışmanın sonuçları bevasizumabın damar kasılma yanıtlarından öte gevşeme yanıtlarını bozduğunu göstermektedir. İlacın tedavi sırasında oluşturduğu hipertansif yan etkiden endotel kaynaklı nitrik oksit üretimi/salınımının bozulmasının sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

Substance P antagonistlerinin fare meme kanseri metastazı üzerine etkilerinin araştırılması

Meme kanserine bağlı mortalitenin en önemli sebebi uzak metastazlara bağlı yaşamsal fonksiyonların bozulmasıdır. Meme kanserinin sık metastaz yaptığı organlar kemik, karaciğer, akciğer ve beyindir. Etkin tedavi yöntemleri geliştirebilmek için metastaz yapabilen hücrelerin özelliklerinin belirlenmesi ve yeni tedavi yöntemlerinin bu hücrelerde ayrıca araştırılması gerekmektedir. Tachykinin ailesinden olan Substans P (SP), hem nöronlarda hem de nöron dışı hücrelerde bulunmakta, nörojenik inflamasyonda, ağrının duyumsanmasında ve immün sistemin regülasyonunda rol oynamaktadır. SP'nin kanser gelişimi üzerindeki etkisi tam olarak bilinmemektedir. Bu konunun netleşebilmesi için Substance P reseptörleri olan NK1 (neurokinin 1) ve NK2 (neurokinin 2) reseptörlerine spesifik antagonistlerinin farklı metastatik meme kanser modellerinde etkilerinin ayrıntılı çalışılması gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı fare metastatik meme kanseri hücre modellerinde Substance P antagonistlerinin etkilerini araştırmaktır. Çalışmamızda fare metastatik meme kanser hücresi (4T1) ve bu hücrenin karaciğere (4TLM), beyine (4TBM) ve kalbe (4THM) metastazlarında ve metastatik olmayan fare meme kanser hücresinde (67NR), NK1 reseptör antagonisti (RP 67580) ve NK2 reseptör antagonisti (GR 159897) nin hücre proliferasyonu üzerine in-vitro etkileri araştırılmıştır. Hücre içi sinyal yolakları proteinleri AKT, ERK ve P38'in fosforilasyonları üzerine etkileri western blot ile tayin edilmiştir. Ayrıca anjiyojenik bir faktör olan MIP-2 (Makrofaj Inflamatuar Protein 2)'nin sekresyonundaki değişiklikler elisa yöntemi ile tayin edilmiştir. Bulgularımıza göre, metastatik hücrelerde NK1 ve NK2 reseptörü daha fazla eksprese edilmektedir. SP ve SP-metil esterin hücreler üzerinde mitojenik etkisi görülmedi. NK1 reseptör antagonisti (30 µM) metastatik hücre dizilerinde sitotoksik etki gösterdi ve AKT fosforilasyonunu arttırdı. NK2 reseptör antagonisti (30 µM) ise proliferasyonu baskıladı fakat P38 fosforilasyonunu arttırdı ve bu etki 10 µM SP ile değişmedi. NK2R antagonisti (30 µM) 4TBM ve 4THM'de MIP-2 sekresyonunu arttırdı. Bu etkinin sitokin salınımında rol oynayan P38 fosforilasyonundaki artış ile bağlantılı olabileceği düşünülmektedir. Anahtar kelimeler: SP, NK1 reseptör antagonisti, NK2 reseptör antagonisti, Metastatik meme kanseri, MIP-2.

The effects of ellagic acid on brain derived neurotrophic factor levels in mouse depression models

Objective: The aim of present study was to evaluate the antidepressant-like activity of ellagic acid (EA) in mice. For understanding underlying mechanisms, the possible role of brain derived neurotrophic factor (BDNF) in EA's antidepressant-like effect was also investigated. Method: Male balb/c mice weighing 25-30 gr were used for the study. Animals were divided into 5 groups (n:10): vehicle (0,1ml/day), sertraline (5 mg/kg), EA (1-2,5-5 mg/kg) and drugs were daily injected by intraperitoneal route during 14 days. Locomotor activity was measured by open field test. Tail Suspension Test (TST) and Forced Swim Test (FST) were conducted to mice as depression models. After behavioural tests each mice was sacrified by cervical dislocation to obtain samples for western blot analysis. Results: All three doses of EA and sertraline did not significantly affect the spontaneous locomotor activity of mice compared to vehicle group. EA in three different doses produced statistically significant decrease in immobility time as compared to vehicle group in TST. EA at 1 and 5 mg/kg doses did not produce any significant effect in immobility time as compared to vehicle group in FST. But EA produced significantly reduced immobility time at 2,5 mg/kg dose. EA treatment increased hippocampal BDNF levels in mice compared to vehicle group. Conclusion: The present study demonstrates that EA is able to produce antidepressant-like effect in mice which is not due to an increase in the locomotor activity. Moreover the antidepressant-like effects of EA seems to be mediated by increased BDNF levels in mice hippocampus.

Nesfatin-1'in damar yanıtlılığı ve kalp hızı üzerine etkisinin değerlendirilmesi

Amaç: Son çalışmalar perivasküler adipoz dokunun (PVAT) adipokin adı verilen çeşitli mediyatörleri salgılayarak vasküler düz kas reaktivitesini düzenlediğini göstermektedir. PVAT tarafından salgılanan yeni adipokinlerden biri de nesfatin-1'dir. Çeşitli periferal dokularda nesfatin-1'in geniş ölçüde eksprese edildiği bildirilmekle birlikte, kardiyovasküler aktivitede in vitro nesfatin-1'in direk etkisi iyi bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı sıçan sağ atrium ve torasik aortunun in vitro bir modelini kullanarak nesfatin-1'in kardiyovasküler reaktivitedeki etkilerinin araştırılmasıdır. Yöntem: Deneylerin ilk bölümü yetişkin sıçanlardan izole edilen sağ atriumlarda gerçekleştirilmiştir. Atrial dokularda nesfatin-1'in kontraktil ve kronotropik etkileri in vitro olarak değerlendirilmiştir. Deneylerin diğer kısmında izole sıçan torasik aortunda potasyum klorid (10-80 mM), fenilefrin (10-9-10-5 M), asetilkolin (10-9–10-5 M) ve sodyum nitropurissid'e (10-11-10-6 M) yanıt olarak izometrik gerilim çalışmaları yapılmıştır. Ekstraselüler alandan Ca2+ girişi mekanizmasını aktive etmek amacıyla yüksek KCl solüsyonu (Ca2+'suz 80 mM) kullanılmıştır. Ayrıca ekstraselüler Ca2+ yokluğunda (Ca2+'suz Krebs solüsyonu) IP3 ile stimüle edilen intraselüler Ca2+ depolarından Ca2+ salınımını stimüle etmek amacıyla fenilefrin kullanılmıştır. Bulgular: Nesfatin-1 (10-100 ng/ml) konsantrasyona bağımlı olarak atış hızı ve kasılma amplitütlerinde artış oluşturmaktadır. Endoteli sağlam torasik aortta, nesfatin-1 konsantrasyon bağımlı gevşemeye neden olmaktadır. Ayrıca, nesfatin-1 inkübasyonu (10 ng/ml, 60 dk) torasik aortta asetilkolin ve sodyum nitropurissid ile indüklenen gevşeme yanıtlarını anlamlı olarak artırmaktadır. Diğer yandan, aort halkalarına nesfatin-1 inkübasyonu KCl ve fenilefrin ile indüklenen konsantrasyon bağımlı kasılma yanıtları üzerine etki göstermemektedir. Ca2+'suz yüksek KCl solüsyonuna Ca2+ ilavesi ile indüklenen kontraksiyonlar ve ekstraselüler Ca2+ yokluğunda fenilefrin ile indüklenen kontraksiyonlar da nesfatin-1 inkübasyonu ile değişmemektedir. Sonuç: Nesfatin-1 periferik arter direnci ve kardiyak kontraktilite üzerinde direkt etkisi aracılığıyla periferal kardiyovasküler yanıtları etkileyebilir.

HSP90 inhibitörü PU-H71'in ve radyoterapi ile kombine uygulamasının metastatik meme kanseri üzerine etkisinin araştırılması

Amaç: HSP90 (Isı Şok Proteini 90) birçok hücresel proteinin stabilizasyonunu sağlamaktadır. Stresli durumlarda ekspresyonu artan HSP90 hücresel proteinleri degredasyondan korur. HSP90'nın ekspresyon profili normal ve malign hücrelerde farklılık göstermektedir. Kanserlerde HSP90 ekspresyonunun artışı kötü prognoz ve tedaviye dirençle ilişkilendirilmektedir. HSP90 inhibitörleri radyoterapiye duyarlaştırıcı etkileri ile birlikte kanser tedavisinde umut vadetmektedir. HSP90 inhibitörü PU-H71'in tek başına ve radyoterapi (RT) ile kombine kullanımın metastatik meme kanserindeki etkileri bilinmemektedir. Yöntem: Fare metastatik meme kanseri (4T1) hücre hattı ve onun beyine (4TBM), karaciğere (4TLM) ve kalbe (4THM) metastaz yapan alt tipleri ile metastatik olmayan meme kanseri (67NR) hücrelerinde PU-H71'in proliferasyona olan etkisi WST-1 ile değerlendirildi. PU-H71'in kanser hücrelerinin RT'ye duyarlılığına etkisi koloni oluşturma deneyi ile belirlendi. Hücre hatları ve ex vivo kültürler ile miks lökosit kültürlerinde HSP90 inhibitörü ve RT sonrasında HSP90'nın hedef proteinlerindeki değişimler ile anjiogenik ve inflamatuar mediatörlerin düzeylerine etkisi belirlendi. 4TBM hücreleri enjekte edilen Balb-c cinsi farelerde PU-H71'in tek başına ve RT ile kombine uygulamasının tümör büyümesine ve akciğer metastazlarına etkisi araştırıldı. Bulgular: HPS90 inhibitörü PU-H71 ve 17-AAG metastatik ve metastatik olmayan meme kanseri hücrelerinde büyümeyi güçlü bir şekilde inhibe etti ve RT'nin terapötik etkilerini arttırdı. PU-H71 ve RT kombine tedavisi ex vivo kültürlerde IL-6 düzeylerini, in vitro koşullarda ise SDF-1, MIP-2 ve VEGF düzeylerini arttırdı. PU-H71 tek başına ERK1/2, p38 ve Akt aktivasyonunu inhibe etti ve HSP90'nın hedef proteinleri N-kadherin ve HER2 ekspresyonunu azalttı. PU-H71 ve RT kombine tedavisi tümör büyümesi ve akciğer metastazlarını azalttı. Ayrıca PU-H71 ve RT miks lökosit kültürlerinde IL-17, TNF-α, IL-10 ve IFN-γ düzeylerini arttırdı. Sonuç: Bu sonuçlar PU-H71 ve RT kombine kullanımının ortotopik metastatik meme kanseri modelinde tümör büyümesi ve akciğer metastazlarını azaltabileceğini gösteren ilk çalışmadır. Anahtar Kelimeler: PU-H71, radyoterapi, HSP90, meme kanseri, metastaz

Sıçanlarda karragenin ile oluşan nosisepsiyonda fosfodiesteraz 5 inhibitörleri sildenafil ve vardenafil'in antinosiseptif etkilerinin karşılaştırılması: Nitrik oksid - sGMP yolağı ve kalsiyum'un rolü

Bu çalışmada, spesifik fosfodiesteraz 5 inhibitörleri (PDE-5) sildenafil ve vardenafil'in, sıçanlarda karragenin ile oluşan nosisepsiyonda periferal antinosiseptif etkileri karşılaştırılmış ve bu etkide L-arjinin/NO/sGMP yolağının yanı sıra kalsiyum'un (Ca++) rolü araştırılmıştır. Çalışmada sıçanların sağ arka pençesine %2'lik taze karragenin solüsyonunun 0.1 ml injeksiyonu ile hiperaljezi oluşturulmuştur. Sol pençeye kontrol olarak karragenin'in taşıyıcısı 0.1 ml salin injekte edilmiştir. Oluşan hiperaljezi, Randall ve Selitto (1957) tarafından tanımlanan pençe basınç testi ile bir analjezimeter aracılığıyla mekanik nosiseptif basıncın ölçülmesiyle saptanmıştır. Nosisepsiyon oluşturan basınç, karragenin uygulanmasından önce (0. dakika) ve sonra (15, 30, 60 ve 120. dakikalarda) ölçülmüştür. Karragenin'den 30 dakika önce sildenafil (200 µg/i.pl) ve vardenafil (50 veya 100 µg/i.pl) injeksiyonu karragenin ile oluşan hiperaljeziyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak azaltarak antinosisepsiyon oluşturmuştur. Vardenafil ile oluşan antinosisepsiyonun 100 µg/i.pl uygulanan grupta 50 µg/i.pl uygulanan gruba göre daha erken (15. dakika) başladığı ve daha güçlü olduğu saptanmıştır. Sildenafil ve vardenafil'in antinosiseptif etkileri karşılaştırıldığında vardenafil'in 50 µg/i.pl dozu sildenafil'in 200 µg/i.pl dozuna göre daha düşük antinosiseptif etki yapmasına karşın vardenafil'in 100 µg/i.pl dozu sildenafil'in 200 µg/i.pl dozuna benzer düzeyde antinosisepsiyon oluşturmuştur. Sildenafil ve vardenafil'den 10 dakika önce NO donörü L-arjinin 10 µg/i.pl uygulanması ile antinosiseptif etkide anlamlı artma olmasına karşın, NO sentaz blokörü L-NAME 100 µg/i.pl ve spesifik guanilat siklaz inhibitörü ODQ 50 µg/i.pl uygulanması ile anlamlı azalma görülmüştür. Aynı şekilde sildenafil ve vardenafil'in oluşturduğu antinosisepsiyonun bir Ca++ iyonoforu olan A23187'nin 1 µg/i.pl injeksiyonu ile anlamlı olarak azaldığı bulunmuştur. Sonuç olarak, bu çalışmada sildenafil ve vardenafil'in sıçanlarda karragenin'in oluşturduğu periferal nosisepsiyonu anlamlı olarak azalttığı ve bu antinosiseptif etkide L-arjinin/NO/sGMP yolağının yanı sıra Ca++'un hücre içine girişinin inhibisyonunun da rol oynayabileceği kanısına varılmıştır. Ayrıca bu çalışmada literatürde ilk defa sıçanlarda vardenafil'in periferal antinosiseptif etkisi ve mekanizması gösterilmiştir.

Sıçan torasik aortunda endotelin-1 (et-1) ile indüklenen endotel disfonksiyonunda poli(adp-riboz) polimeraz (parp) yolağının rolünün fonksiyonel ve yapısal olarak incelenmesi

Bu çalışmada, sıçan torasik aortunda endotelin-1 (ET-1) ile indüklenen endotel disfonksiyonunda Poli (ADP-Riboz) Polimeraz (PARP) yolağının rolünün fonksiyonel ve yapısal olarak araştırılması amaçlanmıştır. Vasküler reaktiviteyi değerlendirmek amacıyla izometrik gerilim çalışmaları yapılmış ve fenilefrin ve potasyum klorür ile kasılma yanıtları yanı sıra asetilkolin ve sodyum nitroprussid ile gevşeme yanıtları kaydedilmiştir. Torasik arter halkalarının ET-1 (10-3 M, 18 saat) ile inkübasyonu sonrası endotel bağımlı bir vazodilatör olan asetilkolin yanıtında anlamlı bir inhibisyon saptanırken, endotel bağımsız bir vazodilatör ajan olan sodyum nitroprussid ile indüklenen gevşeme yanıtı anlamlı olarak değişmemiştir. Ayrıca, ET-1 inkübasyonu sonrası torasik arter halkalarında fenilefrin ile indüklenen kasılma yanıtları artmıştır. Endotelin-1?in oluşturduğu bu etkilerin mekanizmasını araştırmak için, halkalar ET-1 ile tek başına ya da antioksidan enzim polietilen glikol?superoksid dismutaz (PEG-SOD, hücre içi geçirgen süperoksid anyon süpürücü, 41 U/ml) ve NADPH oksidaz inhibitörü Apocynin (300 µM) ile birlikte veya poli (ADP-riboz) polimeraz inhibitörü PJ34 (3x10-6M) ile 18 saat boyunca inkübe edilmiş ve kasıcı ve gevşetici ajanlara verilen yanıtlar tekrarlanmıştır. Bu çalışma, hem PEG-SOD + Apocynin hem de PJ34 inkübasyonunun ET-1 ile indüklenen endotel disfonksiyonunun gelişimini anlamlı bir şekilde önlediğini açıkça göstermektedir. Ayrıca, ET-1?in fenilefrin ile indüklenen kasılma yanıtlarını arttırıcı etkisi PEG-SOD + Apocynin ya da PJ34 inkübasyonu sonrası inhibe olmuştur. Çalışmamızın sonuçları, ET-1?in torasik arter vasküler reaktivitesinde anlamlı bir değişikliğe neden olduğunu ve bu değişikliklerin tümünün torasik arter endotelinde oksidatif stres aracılı DNA hasarı ve poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) yolağının aktivasyonu sonucu ortaya çıkabileceğini telkin etmektedir.Anahtar kelimeler: Endotel disfonksiyonu, endotelin-1 (ET-1), Poli (ADP-Riboz) Polimeraz (PARP)

Farklı organlara metastaz yapmış meme kanser hücrelerinin kemoterapötiklere duyarlılığının araştırılması

Meme kanseri tedavisinde kemoterapi önemli bir yer tutumaktadır. Bu çalışmada meme kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapötiklerden olan metotreksatın, vinorelbinin ve sisplatinin karaciğere, beyine ve kalbe metastaz yapmış meme kanseri hücrelerinin bu ilaçlara duyarlılığını ve duyarlılığı etkileyen mekanizmaların belirlenmesi amaçlanmıştır. Kanser tedavisinde kemoterapötik ilaçlara olan direnç en yaygın klinik problemdir. Bu direnç primer tedavi sırasında ya da tedavi sonrası kazanılmış olabilmektedir. İlaç direncinin gelişmesi başarılı kanser tedavisinde önemli bir engel oluşturmaktadır. Bu çalışmada spesifik olarak metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılan sisplatin, metatroksat ve vinorelbinin 4THM, 4TBM, 4TLM ve parental hücre olan 4T1 dizilerinin in-vitro ortamda proliferasyonu üzerine etkisi ve olası sitotoksik etkilerinin araştırılması için farklı dozlarda belirtilen kemoterapiler kullanılarak tedavi dozlarının etkinliği araştırılmıştır. Böylece metastatik meme kanserinde farklı organlara metastaz yapan hücreler üzerinde hangi kemoterapötik ilacın daha etkili olduğunun bulunması planlanmıştır. Bu sebeple klinikte kullanılan sisplatin, metatroksat ve vinorelbin kemoterapötik ilaç seçildi. Bütün kemoterapötikler tek ajan olarak kullanıldı. Litaretüre bakıldığında bu ilaçlarla ve bu hücre hatlarıyla ilgili bir çalışma bulunmadığından dolayı ilaçlar tek ajan olarak farklı dozlarda 72 saat uygulandı. Ayrıca direnç gözlenen hücre hatlarında da direnç mekanizması ile ilgili olarak da survivin düzeyine western blot yöntemi ile bakıldı. Çalışmamızda, 4TBM ve 4TLM hücrelerinin en duyarlığı olduğu kemoterapötik ilaç metotreksat, 4THM hücrelerinin en duyarlığı olduğu kemoterapötik ilaç vinorelbin olmuştur. 4T1 hücreleri ise hem metotreksata karşı hem de vinorelbine karşı olan duyarlılıkları benzer bulunmuştur. Yüksek dozdaki (10 ?M) metotreksat hem 4TBM hem de 4THM hücrelerini öldürmüştür. Sisplatinin 4TBM, vinorelbinin ise 4T1 hücrelerini yüksek dozlarda öldürdüğü bulunmuştur. 10 nM sisplatin 4TLM hücrelerinde survivin ekspesyonunu arttırken, 4THM ve 4TBM hücrelerinde survivin ekspresyonu azalmıştır. 100 nM metotreksat 4TLM hücrelerinde survivin ekspresyonunu değiştirmezken 4T1, 4THM ve 4TBM hücrelerinde survivin ekspresyonunu azaltmıştır. Vinorelbin ise hücrelerdeki survivin ekspresyonunda her hangi bir değişmeye neden olmamıştır. Anahtar kelimeler: Metotreksat, sisplatin, vinorelbin, survivin, metastatik meme kanseri

Kullanılan ilaçlara bağlı olarak insan arteria toraksia internası'nın kimyasallara büzülme ve gevşeme yanıtlarındaki değişiklikler

Sıçanlarda oluşturulan depresyon modelinde fluoksetin ve allopürinolün etkisinin değerlendirilmesi

Depresyon dünyada sık görülen bir ruhsal bozukluktur. Kronik hastalıklara da depresyon sıklıkla eşlik etmektedir. Eş tanılı hastaların tedavileri düzenlenirken ilaç etkileşimlerinin değerlendirilmesi gündeme gelmektedir. Bu çalışmada ilaçların antidepresan etkisini araştırmada yaygın olarak kullanılan bir davranışsal depresyon modeli olan zorlu yüzme testi kullanıldı. Kronik gut artritinde kullanılan allopürinolün antidepresan etkisi araştırıldı. Seçici serotonin geri alım inhibitörü antidepresan olan fluoksetin ile allopürinolün birlikte kullanımının antidepresan etkisi de değerlendirildi. Otuz iki adet Wistar Albino erkek sıçan 4 gruba (kontrol, fluoksetin 10 mg/kg, allopürinol 50 mg/kg, allopürinol 50 mg/kg + fluoksetin 10 mg/kg grubu, n=8) ayrıldı ve ilaç uygulama öncesi ve 14 gün boyunca ilaç uygulama sonrası zorlu yüzme testi uygulandı. Çalışmadan elde edilen sonuçlara göre allopürinolün sıçanlarda hareketsiz kalma süresini azalttığı ve yüzme süresini artırdığı için fluoksetine benzer antidepresan etki gösterdiği saptandı. Fakat fluoksetin ile allopürinolün birlikte kullanılmasının ayrı ayrı kullanılması ile karşılaştırıldığında zorlu yüzme testinde antidepresan benzeri etki açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Bu çalışma allopürinol ile fluoksetinin birlikte kullanılmasının antidepresan benzeri etkisini araştıran ilk deneysel çalışmadır. İlaç uygulama sonrası plazma ve beyin omurilik sıvısındaki serotonin ve 5 hidroksi indol asetik asit düzeylerinin saptanmamış olması ve farklı ilaç dozlarının uygulanmamış olması bu çalışmanın sınırlılıklarındandır. Fluoksetin ve allopürinolün birlikte kullanılması durumunda ilaç etkileşiminin mekanizmasının aydınlatılacağı ve farklı dozlarda birlikte kullanımlarının etkisinin gösterileceği yeni çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır.

Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalına sevk edilen gebelerde ilaç kullanımının teratojenik etkisinin değerlendirilmesi

Amaç: Bu çalıĢmada Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı‟ na gebeliği sırasında ilaç kullanarak teratojenik danıĢma amacıyla sevk edilen gebelerin değerlendirilmesi amaçlanmıĢtır. Yöntem: Anabilim Dalı‟ na 01.01.2010-31.12.2013 tarihleri arasında baĢvuran ve teratojenite raporu düzenlenen gebelerle yüzyüze görüĢmede, gebelerin sosyodemografik durumları ve maruz kalınan ilaçlara ait verileri gebe kayıt formlarına iĢlenmiĢ, daha sonra telefonla yapılan geri aramalarında gebelik sonuçları değerlendirilmiĢ ve yine gebe kayıt formlarına iĢlenmiĢtir. Tanımlayıcı olgu serisi olan bu çalıĢmamızda gebelere ait sosyodemografik veriler, kullanılan ilaçlar ve gebelik sonuçları gebe kayıt formlarından retrospektif olarak teratojenite açısından değerlendirilmiĢtir. Maruz kalınan ilaçlar FDA ve ATC sınıflamasına göre değerlendirilmiĢtir. Veriler ortalama değerler ve yüzde oranlar Ģeklinde analiz edilmiĢtir. Bulgular: ÇalıĢmamızda sosyodemografik ve maruz kalınan ilaçlara ait değerlendirilen 244 gebenin 214‟ ü gebelik sonuçları açısından değerlendirilebilmiĢtir. Gebelerin ortalama 30±6 yaĢında, 8.3±4.1 gebelik haftasında, % 88.9‟ unun ilk trimestirde baĢvurduğu, % 51.7‟ sinin ilçede ikamet etmekte ve % 44.7‟ sinin ilkokul mezunu olduğu bulunmuĢtur. Gebelerin % 69.6‟ sının ilaca son adet tarihinden sonra baĢladığı, % 20.9‟ unun 5 ve 5‟den çok ilaca maruz kaldığı, bu ilaçların % 34.3‟ ünün FDA sınıflamasına göre riskli grupta (D ve X) yer aldığı ve 2. seviye ATC sınıflamasına göre en sık antibakteriyel (% 44), antidepresan (% 31) ve antienflamatuar-antiromatizmal (% 29) ilaçlara maruz kaldıkları bulunmuĢtur. Gebeliklerin % 25.7‟ si isteğe bağlı yada tıbbi nedenlerle sonlandırılmıĢ ve 9 gebelik (% 4.2) doğumsal anomali ile sonuçlanmıĢtır. Sonuç: Doğurganlık çağındaki kadınlar tetkik ve tedavi sırasında ayrıcı tanıda gebelik mutlaka düĢünülmeli ve ilaçla tedavisi planlanan kadınların tedavi sırasında gebelik önleyici tedbirler almaları sağlanmalıdır. , Anahtar kelimeler: Gebelik, teratojenite, akılcı ilaç kullanımı, FDA, ATC

Sıçanlarda yüksek dozda sitalopram ile oluşturulan kardiyovasküler toksik etkilerin mekanizmasında adenozin reseptörlerinin ve endojen adenozinin rolü

Amaç: Antidepresan ilaçlar tüm dünyada ve ülkemizde en sık rastlanan zehirlenme etkenlerinden biridir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda zehirlenmeye neden olan antidepresanlar içinde selektif serotonin re-uptake inhibitörleri (SSRİ)'nin ikinci sıklıkta yer aldığı bildirilmektedir. Yapılan çalışmalarda yüksek dozda alındığında rutin kardiyak monitörizasyon gerektiren tek SSRI grubu antidepresanın sitalopram olduğu vurgulanmıştır. Sitalopramın yüksek dozuna maruz kalımda serotonin sendromu, nörotoksisite ve kardiyak toksisite (bradikardi, hipotansiyon, QT ve QRS genişlemesi) görülebileceği bildirilmiştir. Adenozinin kardiyovasküler sistem etkilerini A1, A2a ve A2b reseptörleri üzerinden gösterdiği bilinmektedir. Adenozin, A1 reseptörleri üzerinden, negatif kronotrop, negatif dromotrop ve negatif inotrop etki ile kardiyak depresyon oluşturur. Bu çalışma sitalopram zehirlenmesinde oluşan kardiyovasküler toksik etkilerin mekanizmasında selektif adenozin reseptör antagonistlerinin ve endojen adenozinin etkisinin araştırılması amacıyla planlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Çalışmamız iki protokolden oluşmaktadır. Protokol 1'de sitalopramın kardiyovasküler toksik etki oluşturan dozu 4 mg/kg/dk olarak bulundu (n=18). Sıçanlar 4 gruba randomize edildi. Stabilizasyon sonrasında tüm gruplara sodyum kromoglikat (A3 reseptör antagonisti, 20 mg/kg, i.v) uygulandı. 1.gruba %5 dekstroz (n=7), 2.gruba DPCPX (8- Cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine; selektif A1 reseptör antagonisti, 20 ? g/kg/dk, n=7), 3.gruba CSC (8-(3-chlorostyryl) caffeine; selektif A2a reseptör antagonisti, 24 ? g/kg/dk, n=7), 4.gruba %10 DMSO (n=3) 20 dk. infüzyonla verildi. Takiben her gruba 4 mg/kg/dk sitalopram 60 dk. infüzyonla verildi. Protokol 2'de sıçanlar üç gruba randomize edildi. Grup 1 (kontrol)'e sitalopram verilmeden (4 mg/kg/dk-60 dk, n=8) 1 saat önce %5 dekstroz intraperitoneal (i.p) olarak verildi. Grup 2 (n=8) ve grup 3'e (n=8) ilaç infüzyonuna başlamadan 1 saat önce EHNA (Erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl) adenine, adenozin deaminaz inhibitörü, 10 mg/kg i.p) ve NBTI (S-(4-nitrobenzyl)-6-thioinosine, adenozin transport inhibitörü, 1mg/kg i.p) verildi. Stabilizasyonperiyodunu takiben grup 2'ye %5 dekstroz, grup 3'e sitalopram 60 dk. boyunca infüzyonla verildi. Deneye başlamadan önce ve deney sonunda sıçanlardan kan alınarak plazma adenozin düzeyleriHPLC (high pressure liquid chromotography) ile ölçüldü. Her iki protokolde de ortalama arteriyel basınç (OAB), kalp atım hızı (KAH), QRS, QT ve yaşam süreleri kaydedildi. İstatistiksel analizde grup içinde tekrarlayan ölçümlerde ANOVA'yı takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri, gruplararasında ANOVA'yı takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri, yaşam analizinde Kaplan-Meier kullanıldı. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.Bulgular: Çalışmanın birinci kısmında; %5 dekstroz grubunda sitalopram infüzyonu; OAB ve KAH'da 20. dakikadan itibaren anlamlı azalma (OAB için tüm dakikalarda p<0.001; KAH için p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001; sırasıyla 20., 30., 40., 50. ve 60. dakikalar), QRS ve QT sürelerinde ise 30. dakikadan itibaren anlamlı bir uzama oluşturdu (QRS için p<0.05, p<0.01, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda; QT için p<0.01, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda). DPCPX grubunda sitalopram infüzyonu; OAB'nda 20. dakikadan itibaren (tüm dakikalarda p<0.001), KAH'da ise 30. dakikadan itibaren (p<0.01, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda) anlamlı azalma, QRS süresinde 60. dakikada anlamlı uzama (p<0.05) oluştururken, QT süresinde anlamlı değişiklik oluşturmadı (p>0.05). DPCPX grubu %5 dekstroz grubuna göre, QT süresinde sitalopramın oluşturduğu uzamayı 20. dakikadan itibaren anlamlı şekilde engelledi (p<0.05, p<0.05, p<0.01, p<0.01 ve p<0.01, sırasıyla 20., 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda). % 5 dekstroz grubu ile karşılaştırıldığında; CSC ve DMSO gruplarında sitalopram infüzyonunun oluşturduğu OAB ve KAH' daki azalma, QRS ve QT süresindeki uzamada anlamlı bir değişiklik saptanmadı (p>0.05). Gruplarda deney süresince ölüm kaydedilmedi. Çalışmanın ikinci kısmında; sitalopram infüzyonu plazma adenozin düzeyini değiştirmedi (p>0.05). EHNA/NBTI verilen gruplarda plazma adenozin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı artış oluştu (p<0.01, p<0.05; sırasıyla grup 2 ve grup 3). Sitalopram infüzyonu 10. dakikadan itibaren OAB ve KAH'da istatistiksel olarak anlamlı azalma, QRS ve QT süresinde anlamlı uzama oluşturdu (p<0.001, tüm dakikalar için). Endojen adenozin etkinliğinin değerlendirildiği EHNA/NBTI verilen grupta; OAB ve KAH'da 30. dakikadan itibaren anlamlı azalma (OAB için p<0.01, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda; KAH için p<0.05, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60.dakikalarda), QRS süresinde ise uzama görüldü (sadece 50.dakikada, p<0.05). EHNA/NBTI verilen gruplarda; sitalopram infüzyonunun oluşturduğu OAB ve KAH' daki azalma (OAB için p<0.05, p<0.05, p<0.01, sırasıyla 10., 20. ve 30. dakikalarda; KAH için p<0.001, p<0.01, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 20., 30., 40. ve 60. dakikalarda), QRS ve QT süresindeki uzama (QRS için 20. dakikadan itibaren p<0.05; QT için p<0.01 ve p<0.05, sırasıyla 10. ve 20. dakikalarda) dekstroz infüzyonuna göre istatistiksel olarak daha anlamlı bulundu. Grupların sağkalım oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05).Sonuç: Çalışmanın ilk kısmında yüksek doz sitalopramın oluşturduğu QT uzaması selektif adenozin A1 reseptör antagonisti DPCPX tarafından engellendi. Bu sonuç, sitalopram zehirlenmesinde oluşan QT uzamasının mekanizmasında endojen adenozinin ve/veya adenozin A1 reseptör stimülasyonunun rol oynadığını düşündürmektedir. Çalışmanın ikinci kısmında yüksek doz sitalopram plazma adenozin düzeylerini artırmadı. Yüksek doz sitalopram, EHNA/NBTI'a bağlı artan endojen adenozinin oluşturduğu kardiyovasküler etkileri artırdı. Bu sonuçlar sitalopramın ve adenozinin oluşturduğu kardiyovasküler etkilerde benzer mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir. Sonuç olarak yüksek doz sitalopram plazma adenozin düzeylerini artırmaksızın, endojen adenozine duyarlılığı artırarak ve/veya direkt adenozin A1 reseptörlerini stimüle ederek kardiyovasküler toksik etki oluşturabilir.Anahtar Kelimeler: Adenozin, adenozin reseptör antagonistleri, sitalopram zehirlenmesi, QT uzaması, QRS uzaması ve hipotansiyon.

Arı sütünün depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkilerinin deneysel olarak araştırılması

ÖZET GİRİŞ VE AMAÇ: Arı sütü, genellikle kraliçe arıları ve genç işçi larvalarını beslemek için kullanılan, dadı arıların hem hipofarenks hem de mandibular bezleri tarafından salgılanan doğal sarımsı beyaz bir maddedir. Biz bu çalışmamızla güncel literatürde net olarak aydınlatılamamış olan arı sütünün depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkilerini deneysel olarak araştırmayı amaçladık. YÖNTEM: Bu çalışma 20-25 gram ağırlığında 9-12 haftalık 74 adet erkek BALB/c cinsi fare kullanılarak yapıldı. Davranış deneyleri zorunlu yüzme testi (ZYT), yükseltilmiş artı labirent testi (YALT), Morris su labirenti testi ve pasif sakınma testi olarak sırayla yapıldı. Deney grupları n=10 olarak planlandı; ancak lokomotor aktivite testi ile değerlendirildikten sonra lokomosyon aktiviteleri yeterli olmayan fareler deneye alınmadı. Arı sütü 50,100 ve 200 mg/kg olmak üzere 3 farklı dozda uygulandı. BULGULAR: Arı sütünün tüm dozları ZYT'de hareketsizlik süresini önemli ölçüde azalttı. Arı sütünün tüm dozları YALT'de açık kollarda geçirilen süreyi önemli ölçüde arttırdı. Pasif sakınma testinde skopolaminle bozulan bilişsel performans 200 mg/kg dozdaki arı sütü ile önemli ölçüde iyileşti. Morris su labirenti testinde; arı sütünün tüm dozları hedef kadranda geçirilen süreyi önemli ölçüde artırdı. Ayrıca, 200 mg/kg arı sütü, hedef kadranda geçirilen süredeki skopolamine bağlı azalmayı tersine çevirdi. SONUÇ: Yaptığımız davranış deneylerinin sonucunda arı sütünün anksiyolitik ve antidepresan etkinliği olduğunu ve bozulmuş belleği iyileştirdiğini bulduk. Bu etkilerin arı sütünün 10-HDA ve MRJP gibi maddeler içeren zengin bir içeriğinin olması ve hem sitoprotektif hem de nöroprotektif etkileri sayesinde olması muhtemeldir. Anahtar Kelimeler: Anksiyete, arı sütü, bellek, depresyon, öğrenme.

Farelerde dantrolen sodyumun depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkileri

AMAÇ: Dantrolen sodyum, riyanodin reseptörlerine bağlanan ve sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salımını bloke eden doğrudan etkili iskelet kası gevşeticisidir. Malign hipertermi ve spastisite tedavisinde kullanılmaktadır. Santral sinir sistemi üzerine yan etkileri bilinmektedir ancak son dönemlerde Alzheimer gibi hastalıklarda kullanılabileceğine dair yayınlar mevcuttur. Biz bu çalışmamızla hali hazırda literatürde net olarak aydınlatılamamış olan dantrolen sodyumun depresyon, anksiyete, öğrenme ve bellek üzerine etkilerinin olup olmadığını ortaya koymayı amaçladık. YÖNTEM: Çalışma Sakarya Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu'nun 04/04/2018 tarihli onayı alındıktan sonra 25-35 gram ağırlığında 9 haftalık 220 adet erkek BALB/c cinsi fare kullanılarak gerçekleştirildi. Davranış deneyleri SÜDETAM laboratuarında ve hergün aynı saatlerde (09:00-14.00) gerçekleştirildi. Tüm deney hayvanları sadece bir tedavi grubu için kullanıldı. Davranış deneyleri dört yöntem olarak planlandı: zorunlu yüzme testi, yülseltilmiş artı labirent testi, Morris su labirenti testi ve pasif sakınma testi olarak sırayla yapıldı. Tüm deney grupları n=10 olarak belirlendi ancak bu testlerden önce farelere lokomotor aktivite testi yapılarak lokomosyon aktiviteleri yeterli olmayan fareler deney dışı bırakıldı. Dantrolen sodyum 1,3 ve 9 mg/kg dozlarında olmak üzere 3 farklı dozda uygulandı. BULGULAR: Dantrolen sodyum zorunlu yüzme testi sonucunda üç dozda da anlamlı antidepresan etki göstermedi. Yükseltilmiş artı labirent testinde ise üç dozda da anksiyolitik etki gösterdi. Pasif sakınma ve Morris su labirenti testleri sonuçlarında belleği kontrol grubuna göre arttırmamakla birlikte skopolamin ile bozulmuş belleği düzeltti. SONUÇ: Bu çalışma ile dantrolen sodyumun lokomotor aktiviteyi bozmadan anksiyolitik etki oluşturduğunu ve bozulmuş belleği düzeltebileceğini tespit ettik. Bu etkilerin riyanodin reseptörlerinin blokajı, nöroprotektif ve sitoprotektif etkileri sayesinde olması muhtemeldir.

Mesane kanserli hastalarda SRD5A2 polimorfizminin dutasterid yanıtına etkisinin değerlendirilmesi

Etkisini testosteronu dihidrotestosterona dönüştüren 5-alfa redüktaz enziminin hem tip-1 hem tip-2 izoenzimini inhibe ederek gösteren dutasterid, oral yoldan kullanılan bir ilaçtır. 5-alfa redüktaz enzimini kodlayan SRD5A2 geninde en sık görülen varyasyonlar olan V89L (rs523349) ve A49T (rs9282858) polimorfizmlerinin enzim aktivitesini etkilediği bilinmektedir. Çalışmanın amacı, bir faz 2 klinik araştırma kapsamında dutasterid tedavisi alan mesane kanserli hasta gönüllülerin SRD5A2 genindeki V89L ve A49T polimorfizmlerinin, dutasteridin etkililiği ve güvenliliği üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır. 22 hasta gönüllüden alınan kan örneklerinden DNA'lar izole edilerek polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kuruldu. TaqMan SNP Genotyping Assay sistemi kullanılarak DNA'lardaki tek nükleotid polimorfizmleri çoğaltılarak saptandı. Analizler, Applied Biosystems Instruments 7500 Fast Real-Time PCR Systems (Applied Biosystems™) PCR cihazı, TaqMan Genotype Software Version 1.6.0 (Applied Biosystems™) ve Microsoft Excel programları kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışma süresince saptanan advers olayların dutasterid ile nedensellik ilişkisi ve şiddeti değerlendirildi. Tüm istatistiksel analizler, Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Inc., Chicago IL), sürüm 22, Windows yazılımı ile yapıldı ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Etkisini testosteronu dihidrotestosterona dönüştüren 5-alfa redüktaz enziminin hem tip-1 hem tip-2 izoenzimini inhibe ederek gösteren dutasterid, oral yoldan kullanılan bir ilaçtır. 5-alfa redüktaz enzimini kodlayan SRD5A2 geninde en sık görülen varyasyonlar olan V89L (rs523349) ve A49T (rs9282858) polimorfizmlerinin enzim aktivitesini etkilediği bilinmektedir. Çalışmanın amacı, bir faz 2 klinik araştırma kapsamında dutasterid tedavisi alan mesane kanserli hasta gönüllülerin SRD5A2 genindeki V89L ve A49T polimorfizmlerinin, dutasteridin etkililiği ve güvenliliği üzerindeki etkilerinin araştırılmasıdır. 22 hasta gönüllüden alınan kan örneklerinden DNA'lar izole edilerek polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kuruldu. TaqMan SNP Genotyping Assay sistemi kullanılarak DNA'lardaki tek nükleotid polimorfizmleri çoğaltılarak saptandı. Analizler, Applied Biosystems Instruments 7500 Fast Real-Time PCR Systems (Applied Biosystems™) PCR cihazı, TaqMan Genotype Software Version 1.6.0 (Applied Biosystems™) ve Microsoft Excel programları kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışma süresince saptanan advers olayların dutasterid ile nedensellik ilişkisi ve şiddeti değerlendirildi. Tüm istatistiksel analizler, Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Inc., Chicago IL), sürüm 22, Windows yazılımı ile yapıldı ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. SRD5A2 genindeki V89L polimorfizmi açısından tüm hasta gönüllüler homozigot GG (%100); A49T (rs9282858) polimorfizmi açısından 22 hasta gönüllünün 11'i heterozigot TC (% 50), 9'u homozigot TT (% 40.9), 1'i homozigot CC (% 4.5) olarak saptandı. A49T polimorfizminin farklı genotipleri ile hastalık nüksü arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p=0.715). Hiçbir hasta gönüllüde dutasterid ile nedensellik ilişkisi kurulan advers reaksiyon gelişmedi. Çalışmamız, SRD5A2 genindeki V89L ve A49T polimorfizmlerinin mesane kanserli hastalardaki sıklığını ortaya koyan ve mesane kanseri nüksü ile ilişkisini araştıran literatürdeki ilk çalışmadır. İlgili polimorfizmlerin dutasteridin etkililiği ve güvenliliği üzerindeki etkisinin ortaya konması için daha büyük örneklem büyüklüğüne sahip ve kontrol grubunun da dahil edileceği çalışmaların planlanması gerekmektedir.

Bir üniversite hastanesinde çalışan tıpta uzmanlık öğrencilerinin eşdeğer ilaçlar hakkında bilgi, düşünce ve tutumlarının değerlendirilmesi

Hekimlerin eşdeğer ilaca (Eİ) dair endişeleri, reçete etmelerini kısıtlamaktadır. Bu çalışmada, tıpta uzmanlık öğrencilerinin (TUÖ) Eİ ile ilgili bilgi düzeyi, düşünce ve tutumlarının; bunları etkileyebilecek faktörlerin araştırılması amaçlanmıştır. Ayrıca hastalarında Eİ'lar ile advers etki yaşayan TUÖ oranı saptanmıştır. Tanımlayıcı, kesitsel bir araştırmadır. Çalışmanın evrenini Haziran-Ağustos 2018 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde çalışan ve reçete yazma yetkisi olan TUÖ'leri (n=506) oluşturdu. Veriler TUÖ'nin demografik özelliklerinin yanı sıra Eİ'lara dair bilgi, düşünce, tutum ve Eİ ile yaşanan advers etki deneyimlerinin 40-ifade ile sorgulandığı yüz-yüze anket ile toplandı. Tanımlayıcı istatistik, t-testi, ki-kare testi ile değerlendirildi. Çalışmaya TUÖ'nin %66.0'sı katıldı (n=334; yaş: 27.9 ± 2.4; %51.5'i kadın). Eİ'a dair bilgi puan ortalamaları 8.2 ± 2.9 bulundu (16 üzerinden); daha genç ve hekim olarak çalışma süresi daha kısa olan, dahili bilimlerde çalışan, Eİ hakkında eğitim alan TUÖ'nin bilgi puanı daha yüksekti (p<0.05). Çalışma, TUÖ'nin %48.3'ünün reçete yazarken Eİ olmasına dikkat etmediğini, bunda da etkililik ve kaliteye dair olumsuz düşüncelerinin rolü olabileceğini ortaya çıkardı. TUÖ'nin yaklaşık %40'ı Eİ'ların 'daha az etkili' ve 'düşük kaliteli' olduğunu, %25.2'si Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan denetimlerin yeterli olduğunu düşünüyordu. Eİ ile tedavi sırasında etkisizlik/yan etki yaşadığını bildiren TUÖ oranı sırasıyla %18.2 ve %6.9 idi. Eİ'ın 'etkililik, güvenlilik, kalitesine' dair olumlu düşünce içerisinde olanların daha az advers etki yaşadığı görüldü (p<0.001). TUÖ'nin %86.6'sının Eİ geliştirilme süreci ile ilgili eğitim verilmesi isteği vardı. TUÖ'ne Eİ temel özellikleri ve Türkiye'deki Eİ onay süreci ile ilgili eğitim verilmesi var olan sınırlı bilgilerinin artmasında ve yaşadıkları negatif düşüncenin ortadan kalkmasında önemli rol oynayacaktır.

Bir üniversite hastanesinde çalışan hekimlerin biyobenzer ilaçlar hakkında bilgi, düşünce ve davranışlarının değerlendirilmesi

AMAÇ: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki biyolojik ilaçları sık reçeteleyen bölümlerde çalışan hekimlerin, biyobenzer ilaçlar konusundaki bilgi, düşünce, davranış ve tutumları anket aracılığıyla değerlendirildi. GEREÇ-YÖNTEM: Tanımlayıcı, kesitsel olan çalışmamıza 184 hekim katıldı. Hekimlerin demografik bilgileri, biyobenzer ilaçlar ile ilgili bilgi düzeyleri, düşünceleri, tutumları ve davranışları tanımlayıcı istatistik kullanılarak belirlendi. Değişkenlerin ilişkisi ki-kare ile analiz edildi. Anlamlılık istatistiksel olarak p<0.05 şeklinde kabul edildi. BULGULAR: Hekimlerin biyobenzer ilaçlara dair bilgi puanı ortalaması, 14 puan üzerinden 7.6±2.5 idi; Akademik düzeye göre, öğretim üyesi ve uzmanların bilgi düzey puan ortalaması (8.3 1.6) uzmanlık öğrencilerinin bilgi düzey puan ortalamasından (7.22.7) anlamlı oranda yüksekti (p=0.010), biyobenzer kavramını duymuş olan (7.9±1.9) hekimlerin duymamış (2.5±3.9) olanlara göre ve biyobenzer ilaçlar konusunda eğitim almış olan hekimlerin (8.7±1.4) almayanlara göre (7.3±2.6) bilgi puan ortalamaları anlamlı oranda yüksekti (sırasıyla; p=0.002, p=0.024). Biyolojik ve biyobenzer ilaçların tanınması ile ilgili bilgi puanı ortalaması 5.4  3.4 idi; biyobenzer kavramını daha önceden duyan hekimlerin puan ortalaması (5.7±3.2) anlamlı oranda yüksekti (p=0.001). Hekimlerin %45.2'si biyobenzer ilaçların biyolojik ilaçlar kadar etkili olmadığını, %35.9'u ise güvenli olmadığını düşündüğünü bildirdi. Eczacının kendi insiyatifi ile reçetelenen biyolojik referans ilacı biyobenzeri ile değiştirme konusunda endişe etmeyenlerin oranı %29.1 idi. SONUÇ: Biyobenzer ilaçlar konusunda hekimlerin genel bilgi düzeyleri ve ticari ürünleri bilme oranları düşüktür. Biyobenzer ilaçlar konusunda tıp fakültesi ya da uzmanlık eğitimi sırasında verilecek eğitimlerin, hekimlerin bu konuda bilgilerinin artmasına ve endişelerinin giderilmesine katkıda bulunacağı düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Biyobenzer ilaç, anket, bilgi düzeyi, hekimler

Hematolojik maligniteli pediatrik hastalarda vorikonazol ile ilişkili advers olayların geriye yönelik değerlendirilmesi

Amaç: Vorikonazol, hematolojik maligniteli pediatrik hastalarda invaziv aspergillozis profilaksisi ve tedavisinde kullanılan etkili, geniş spektrumlu bir antifungaldir. İlacın plazma konsantrasyonu; enflamasyon, karaciğer fonksiyonları, yaş, ilaç-ilaç etkileşimleri, ilaç-besin etkileşimleri ve ilacı metabolize eden enzimlerdeki genetik polimorfizmlere göre değişkenlik göstermektedir. Düşük plazma konsantrasyonları etkisizliğe, yüksek plazma konsantrasyonları ise advers reaksiyon riskinde artışa yol açmaktadır. Bireysel farklılıklar nedeniyle pediatrik yaş grubunda vorikonazolün terapötik ilaç düzey izlemi ile birlikte ve mümkünse farmakogenetik test rehberliğinde kullanılması tavsiye edilmekte; ancak bu uygulamalar rutin klinikte kullanılmamaktadır. Pek çok merkezde vorikonazolün güvenliliği genellikle, bilinen advers reaksiyonlar açısından klinik gözlem ve laboratuvar parametreleri ile takip edilmektedir. Bu çalışmanın amacı; 01.09.2010- 01.09.2020 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Servisi' nde bir hematolojik malignite tanısı ile tedavi alan ve tedavinin herhangi bir döneminde vorikonazol kullanmış olan hastalarda, vorikonazol tedavisinin ilk 30 günü içinde meydana gelen advers olayları ortaya koymak ve bu advers olaylar ile vorikonazol arasındaki nedensellik ilişkisini incelemektir. İkincil amaç olarak vorikonazolün etkililiğine ilişkin veriler değerlendirilmiştir. Yöntem: Hastaların verileri, elektronik hasta kayıt sisteminden geriye yönelik olarak elde edildi. Klinik kayıtlarında tariflenen advers olaylar ve/veya laboratuvar verilerinde saptanan anormalliklerin şiddeti, Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Advers Olaylar Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) 5.0' a göre derecelendirildi. Advers olayların vorikonazol kullanımı ile nedensellik ilişkisi, "Liverpool Nedensellik Değerlendirme Aracı (LCAT)"; "Naranjo Yöntemi" ve "Dünya Sağlık Örgütü-Uppsala İlaç İzlem Merkezi (WHO-UMC) Nedensellik Değerlendirme Sistemi" kullanılarak kategorilendi. Vorikonazol tedavisinin etkililiği ise Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü- Mikozis Çalışma Grubu Konsensus Kriterleri' ne (EORTC/MSG) göre değerlendirildi. Kategorik veriler sayı (n), yüzde (%); ölçümle belirlenen sürekli veriler ise dağılımlarının normalliğine göre ortalama ± standart sapma (SD) ya da ortanca (minimum-maksimum) olarak sunuldu. Vorikonazol kullanımı öncesi ve sırasındaki laboratuvar ölçümlerinin karşılaştırılması, normal dağılıma uyan veriler için bağımlı gruplarda t-testi; normal dağılıma uymayan gruplarda ise Wilcoxon işaretli sıralar testi ile yapıldı. Kategorik veriler için bağımlı ve bağımsız değişkenler arasındaki ilişki, ki kare testi ile değerlendirildi. Veriler SPSS-22 (SPSS INC., Chicago, IL, USA) istatistik programı ile analiz edildi ve p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 45 hastanın tümünde en az bir advers olay, 23' ünde (%51.1) ise en az bir advers reaksiyon saptandı. Hematolojik advers olaylar; 23 (%51.1) hastada anemi, 12 (%26.7) hastada lökopeni, 10 (%22.2) hastada nötropeni ve 16 (%35.6) hastada trombositopeni idi. Hematolojik advers olaylar ile vorikonazol kullanımı arasında nedensellik ilişkisi saptanmadı. Hastaların 40' ında (%88.9) en az bir hepatobiliyer sistem ile ilişkili advers olay, 22' sinde (%48.9) ise hepatobiliyer sistem ilişkili advers reaksiyon saptandı. Hepatobiliyer advers olaylar; 27 (%60.0) hastada alanin aminotransferaz (ALT) artışı, 26 (%57.8) hastada aspartat aminotransferaz (AST) artışı, 21 (%46.7) hastada ise total bilirubin artışı idi. Otuzyedi hastanın 12'sinde (%32.4) alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinde artış ve 36 hastanın 20' sinde (%55.6) ise gama-glutamil transferaz (GGT) düzeylerinde artış görüldü. Hastaların 14' ünde ALT, 15' inde AST, dokuzunda ALP, 14' ünde GGT ve yedisinde total bilirubin artışı ile vorikonazol kullanımı arasında "olanaklı (possible)" bir nedensellik ilişkisi mevcuttu. Vorikonazol kullanımının sonlandırılmasına yol açan advers reaksiyonların tümü hepatobiliyer sistem ile ilişkiliydi ve dokuz hastada (%20) ilaç bu nedenle kesilmişti. Hepatobiliyer advers reaksiyonların tedavinin ilk iki haftası içinde ortaya çıkıp üçüncü haftada maksimum şiddetine ulaştığı saptandı. Hastalarda saptanan pankreatik advers olaylar; beş hastada (%35.7) lipaz artışı, altısında (%42.9) amilaz artışı idi. Bir hastadaki amilaz ve lipaz artışları "olanaklı (possible)" advers reaksiyon olarak değerlendirildi. Kalsiyum ve potasyum ölçümleri mevcut olan 44 hastanın 17' sinde (%38.6) hipokalsemi, birinde (%2.3) hiperkalsemi, 18' inde (%40.9) hipokalemi ve 15' inde (%34.1) hiperkalemi; magnezyum ölçümleri mevcut olan 33 hastanın ise 12' sinde (%36.4) hipomagnezemi ve beşinde (%15.2) ise hipermagnezemi advers olayları saptandı. Nedensellik değerlendirmesi sonrasında, elektrolit anormalliklerinin hiçbiri, vorikonazole bağlı birer advers reaksiyon olarak değerlendirilmedi. Ayrıca hastaların 16' sında (%36.6) hipoalbuminemi, birinde (%2.2) kreatinin artışı, birinde (%2.2) eritema multiforme, birinde (%2.2) makülopapüler döküntü ve birinde (%2.2) bradikardi advers olayları saptandı. Bunların hiçbiri vorikonazol kullanımı ile ilişkilendirilmedi. Bir hastada görülen halüsinasyon ve korku içerikli rüyalar ile bir diğer hastada görülen ventriküler ekstrasistol vuru ise "olanaklı (possible)" advers reaksiyon olarak değerlendirildi. Tedavi endikasyonunda vorikonazol kullanan hastaların %10.7' sinde enfeksiyonun progrese olduğu, bir hastada ise vorikonazol tedavisinin sekizinci gününde primer hematolojik malignite ile ilişkili ölüm görüldüğü saptandı. Diğer hastalarda etkisizlik düşündürecek bir bulguya rastlanmadı. Sonuç: Çalışmamızda vorikonazol kullanan pediatrik yaş grubu özelinde advers olaylar ve advers reaksiyonların sıklığı ayrı ayrı ele alınmış, ciddiyet/şiddet derecelendirmesi ve nedensellik ilişkisi sistematik olarak değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalarda, vorikonazol kullanımın ilk ayında en sık ortaya çıkan ve tedavinin sonlandırılmasına yol açan en sık advers reaksiyonların, hepatobiliyer sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar olduğu saptanmıştır. Literatürde vorikonazol kullanan hastalarda sıklıkla bildirilen görme bozuklukları ve dermatolojik advers reaksiyonlar ise bizim çalışma popülasyonumuzda tespit edilememiştir. Verilerin retrospektif olarak elde edilmesinin klinik gözlem ile karar verilen advers reaksiyonlarının saptanmasını zorlaştırdığı düşünülmektedir. Çalışmanın izlem süresi, etkililiği net olarak ortaya koymak için yetersiz olsa da tedavi endikasyonunda vorikonazol kullanan hastaların %85.7' sinde klinik ya da radyolojik olarak iyileşme saptanmıştır. Tüm advers reaksiyonların gerçek sıklığının ortaya koyulması ve nedensellik ilişkisinin daha sağlıklı değerlendirilebilmesi için verilerin ileriye yönelik olarak toplandığı ve vorikonazol plazma konsantrasyonlarının ölçülebildiği ve daha çok hastanın dahil edildiği çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Depresif hastalarda selektif serotonin reuptake inhibitörlerinin retrospektif kesitsel farmakovijilans çalışması

Amaç: Erişkin depresif hastalarda selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ile ilişkili advers etkilerin prevalansı, sıklığı ve şiddetini değerlendirmek. Yöntem: Kesitsel tipteki çalışmamızda, Eylül 2023-Ocak 2024 tarihleri arasında Antalya Atatürk Hastanesi ve Manavgat Devlet Hastanesi'nin psikiyatrik ortamlarındaki tıbbi kayıtlar incelenerek retrospektif bir yaklaşım kullanılmıştır. Uygun 169 depresif hastada yan etkilerin prevalansı, sıklığı ve şiddeti, daha önce önceki başvurular sırasında belgelenen Toronto advers Etki Ölçeği (TAEÖ) kullanılarak değerlendirildi ve SPSS kullanılarak analiz edildi ve anlamlılık düzeyi P <.05 olarak değerlendirildi. Bulgular: İncelenen 169 depresif hastanın %75.15'i kadın olup, yaş ortalaması 37.9 ± 12.8'dir. Hastalar depresyon tedavisi olarak çoğunlukla essitalopram ve bununla birlikte fluoksetin, sertralin, paroksetin ve vortioksetin kullanmışlardı. Bu ilaçları kullanan hastaların % 43.8'i (n = 74) advers etkiler bildirmiştir, en yaygın advers etkiler arasında uyku artışı (n = 14), ardından uyku azalması, kilo alımı ve baş dönmesi (her biri n = 8) yer almaktadır. Görülen advers etkiler essitalopram %44,59 ile en yüksek oranda görülürken, sertralin beklenenden önemli ölçüde daha düşük advers etkilere sahip tek SSRI olmuştur (p = 0.041). Advers etkileri görülme sıklığı açısından değerlendirildiğinde bildirilen advers etkilerin yaklaşık % 60'ının "bazen", % 21'inin "ara sıra", % 11'inin "sıklıkla" ve % 8'inin "her gün" meydana geldiği görülmüştür. Advers etkiler şiddet açısından değerlendirildiğinde bildirilen advers etkilerinin (13 %) sorunsuz olduğu, çoğunun hafif (43 %), sonrasında orta derecede (23 %), şiddetli (12 %) ve aşırı (8 %) sorun oluşturduğu saptanmıştır. Sonuç: Depresif hastalarda advers etkiler nispeten yaygın olmasına karşın, yaşam kalitesini çok fazla etkilemediği ancak hastaların % 8'lik bir kısmında ciddi sorunlar yarattığı üzerinde durulması gereken noktadır. Bununla birlikte depresyonda kullanılan ilaçların advers etkilerini değerlendirmek için daha geniş çaplı çalışmalara gereksinim vardır. Anahtar Kelimeler: major depresif bozukluk, advers etkiler, farmakovijilans,

Antalya'da bulunan bazı hastanelerin acil servisine başvuran ve acil hekimlerince üst solunum yolu enfeksiyonu teşhisi alan hastaların reçetelerinin incelenmesi

ÖZET Acil servise Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu (ÜSYE) ile başvuran hastanın kısa zamanda doğru teşhis ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Türkiye'de tedavi için yazılan reçetelerin önemli bir kısmını, ÜSYE tanısı konulan hastalara yazılan reçeteler oluşturmaktadır. Bu çalışmada ÜSYE teşhisi almış ve reçete yazılan hastaların teşhis ve tedavisi incelenmiştir. Bu araştırma için Antalya ili Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Servisi, Manavgat Devlet Hastanesi Acil Servisi ve Akseki Devlet Hastanesi Acil Servisinde Ocak 2021- Ocak 2023 yılları arasında Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu (ÜSYE) şikâyeti ile başvuran hastaların teşhisleri ve reçeteleri değerlendirilmiştir. Hastaların teşhislerine bağlı olarak verilen ilaçların "Akılcı İlaç Kullanımı"na uygun olup olmadığı, antibiyotik kullanımının gerekli olup olmadığı incelenmiştir. Akılcı ilaç kullanımı, Üst Solunum Yolu Enfeksiyonlarının (ÜSYE) tedavisinde çeşitli nedenlerden dolayı çok önemlidir: Bu nedenler; 1.Antibiyotik Direncinden Kaçınılması, 2. Olumsuz Etkilerin En Aza İndirilmesi, 3. Maliyet Etkinliği, 4.Hasta Güvenliği, 5. Halk Sağlığının Geliştirilmesi gibi başlıklar altında ele alınmıştır. Solunum yolu enfeksiyonları ile sıkça karşılaşan Acil Servis çalışanlarını akılcı ilaç kullanımı konusunda eğitmek ve bununla birlikte hastaları reçetesiz ilaç almamaları yönünde bilgilendirmenin uygun olacağı kanaatine varılmıştır. Sonuç olarak solunum yolu enfeksiyonları ile sıkça karşılaşan acil Servis çalışanlarına akılcı ilaç kullanımı konusunda eğitim verilmesinin ve bununla birlikte hastaları reçetesiz ilaç almamaları yönünde bilgilendirilmesinin önem arz ettiği tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: ÜSYE, akılcı ilaç kullanımı, antibiyotik, solunum yolu enfeksiyonu

CD200 ligand silinmiş farelerde torasik aort endotel fonksiyonlarının değerlendirilmesi ve bu yanıtlarda oksidatif stres ve TNF-alfa'nın olası rolü

Bu çalışma; CD200 ligand silinmiş farelerden elde edilen damarlarda endotel bağımlı yanıtların değişip değişmediğini ve oksidatif stres ile TNFα'nın bu fonksiyonları etkileyip etkilemediğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Bu amaçla çalışmada CD200KO ve kontrol grubu olmak üzere iki grup farenin torasik aort dokusunda endotel-bağımlı, endotel-bağımsız gevşeme yanıtları sırasıyla asetilkolin ve sodyum nitropurissid ile değerlendirildi. Ayrıca endotel bağımlı gevşemelerde TNFα ve süperoksit radikallerinin rolünü araştırmak için CD200KO grupta deneyler infliximab ve SOD varlığında tekrarlandı. Her iki grupta endotel bağımsız gevşeme yanıtlarında anlamlı bir fark gözlenmezken, CD200 ligandı silinen farelerde endotel bağımlı gevşeme yanıtlarının kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak bozulduğu saptanmıştır. Ayrıca bu grupta torasik aort dokusunda azalan gevşeme yanıtlarının infliximab ve SOD inkübasyonuyla anlamlı olarak düzeldiği görülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları göz önüne alındığında CD200KO farelerin endotel bağımlı gevşeme yanıtlarındaki bozulmanın TNFα ve ROS ile ilişkili olduğu ileri sürülebilmekte fakat altta yatan mekanizmanın tam olarak aydınlatılabilmesi için ileri çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.

Sıçan izole pulmoner arterlerinde Morin'in fonksiyonel etkileri

Doğal bir flavonoid olan Morin'in antioksidan, antiapoptotik, antiinflamatuvar, antifibrotik, antineoplastik ve nöroprotektif etkiler yanı sıra kardiyovasküler sistemde de koruyucu etkiler oluşturabileceği bildirilmiştir. Morin, L-NAME ile hipertansiyon oluşturan sıçan modelinde kan basıncını düşürmekte, yüksek fruktoz diyeti ile beslenen sıçanlarda insülin duyarlılığını artırarak ve torasik aortta Endotelin-1 düzeylerini azaltarak kan basıncı üzerinde olumlu etkiler göstermektedir. Pulmoner arterde gevşeme oluşturabilen ajanların önemli bir sağlık problemi olan pulmoner hipertansiyonun tedavisine yönelik yeni terapötik yaklaşımlar sağlayabilecekleri anlaşılmaktadır. Morin'in kan basıncı üzerindeki olumlu etkilerine yönelik mekanizmalar az sayıda büyük çaplı kondüktans ve küçük çaplı rezistans arterde sınırlı ölçüde çalışılmış ancak pulmoner arterlerin fonksiyonel yanıtları üzerindeki etkileri ve bu etkilere aracılık eden mekanizmalar henüz incelenmemiştir. Dolayısıyla bu çalışma kapsamında Morin'in izole pulmoner arter preparatlarında potansiyel gevşetici etkisi ve bu etkinin altında yatan mekanizmalar incelenmiştir. Çalışmada, 8-12 haftalık, ortalama 250–300 gram ağırlığında, sağlıklı, erişkin erkek Wistar-Albino sıçanlardan elde edilen izole pulmoner arter halkalarında kümülatif olarak uygulanan Morin, submaksimal konsantrasyonlarda Phe ve 80 mM KCl solüsyonu ile oluşan kasılmalar üzerinde endotel ve konsantrasyon bağımlı gevşeme yanıtları oluşturmuştur. Morin'in Phe ile ön kasılma yapılan damarlarda gevşetici etkisi, vasküler dokuların NOS blokörü L-NAME, COX blokörü İndometazin, süperoksid radikal giderici SOD ve H2O2 süpürücü Katalaz ile inkübasyonu sonrasında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Diğer taraftan 80 mM KCl solüsyonu ile kasılan damarların L-NAME ve İndometazin ile inkübasyonu sonrasında Morin bu blokörlerle inkübasyon yapılmayan koşullarda oluşturduğu gevşemeye benzer düzeyde gevşeme yanıtları oluşturmuştur. Mevcut sonuçlar toplu olarak ele alındığında, Morin'in izole pulmoner arter halkalarında gevşetici etkisinde NO, siklooksijenaz ürünleri ya da serbest oksijen radikallerinin rol oynamadığı ve temel olarak EDHF aracılığıyla gerçekleştiği anlaşılmaktadır. Morin'in pulmoner arter hipertansiyonda olası terapötik potansiyelini göstermek için sıçan izole pulmoner arter halkalarında klinik-öncesi düzeyde elde edilen bu olumlu sonuçların daha ileri çalışmalarla desteklenmesi ve geliştirilmesi gerekmektedir.

Tip-2 diyabet hastalarında dpp-4 inhibitörlerinin bdnf ve pentraksin-3 düzeyleri ile bilişsel fonksiyonlar üzerine etkisinin değerlendirilmesi

Tip-2 Diabetes Mellitus, bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve demans gibi nörodejenaratif hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür. Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların glisemik kontrolden bağımsız olarak, diyabetin santral sinir sistemi ilişkili komplikasyonlarından korumadaki etkisi önemli güncel araştırma konularındandır. Çalışmamızda DPP-4 inhibitörlerinin Tip-2 diyabet hastalarında bilişsel fonksiyonlar, serum BDNF ve pentraksin-3 düzeyleri üzerine etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya HbA1c düzeyi ≤ 7.5% olan toplam 50 Tip-2 diyabet hastası dahil edilmiştir. Katılımcılar, DPP-4 inhibitörleri kullanan hastalar (n=25) ve kontrol grubu olarak sadece metformin tedavisi alan hastalar (n=25) olarak iki gruba ayrılmışlardır. Çalışmaya DPP-4 inhibitörü ve metformin dışında diğer antidiyabetik tedavileri alan hastalar dahil edilmemişlerdir. Serum BDNF ve serum pentraksin-3 düzeyleri ELISA yöntemi ile değerlendirilmiştir. Bilişsel fonksiyonların değerlendirilmesi için MMSE testi kullanılmıştır. Var ise, katılımcıların son bir ay içerisindeki rutin laboratuvar parametreleri retrospektif olarak elektronik sağlık kayıtlarından değerlendirilmiştir. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, Tip-2 diyabet tanı süresi, açlık kan glukozu, HbA1c, sistolik ve diyastolik kan basıncı açısından anlamlı istatiksel farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Kontrol grubu ile kıyaslandığında DPP-4 inhibitörü kullanılan grupta MMSE skorları (p=0,041) ve serum BDNF düzeyleri (p=0,001) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Gruplar arasında serum pentraksin-3 düzeyleri karşılaştırıldığında, aradaki fark istatiksel anlamlılık düzeyine ulaşamamıştır (p=0,055). MMSE skoru ile serum BDNF düzeyi arasında istatiksel anlamlı bir korelasyon saptanmıştır (r=0,316, p=0,025). Ayrıca serum BDNF düzeyi ile HbA1c arasında istatiksel anlamlı ters yönde bir korelasyon saptanmıştır (r=-0,354, p=0,012). Çalışmada elde edilen sonuçlar, Tip-2 diyabet hastalarında DPP-4 inhibitörü kullanımının artmış BDNF düzeyi ve daha yüksek MMSE skoru ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Tip-2 diyabet hastalarında DPP-4 inhibitörü kullanımının bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve demans gibi nörodejeneratif hastalıklar açısından potansiyel koruyucu etkisini detaylı bir şekilde değerlendirebilmek için, daha büyük popülasyonlar üzerinde klinik araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Schwann hücre-meme kanser hücresi etkileşiminde CD200'ün rolü: Schwann hücrelerden salınan inflamatuar mediyatörlerdeki değişiklikler

Amaç: Schwann hücreler kanser hücreleri ile karşılaştığında sinir onarımındaki süreçlere benzer şekilde fenotip değiştirmektedir. Bu fenotipik değişiklikler ise kanserin invazyonuna, migrasyonuna ve progresyonuna neden olmaktadır. İmmün modülatör bir molekül olan CD200 ligandının kanserdeki etkileri çift yönlüdür ve tümörün tipine göre değişir. Schwann hücrelerde ve periferik sinirlerde CD200 ligandı eksprese edilmektedir. Ancak Schwann hücre meme kanseri etkileşiminde CD200 ligandının etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, çalışmanın amacı, meme kanseri ile karşılaşan Schwann hücre yanıtının CD200 yokluğunda nasıl değiştiğini incelemektir. Yöntem: Farelerin kulak dokusundan DNA izolasyonu yapıldı ve CD200 ekspresyonu PCR yöntemi ile belirlendi. Farelerin bilateral siyatik sinirlerinden CD200KO ve yabanıl tip Schwann hücre kültürleri elde edildi. Primer meme kanseri kültürü için farelerde ortotopik model oluşturuldu ve primer tümörler çıkarılarak kültüre alındı. Meme kanseri hücrelerinin sekretomları, Schwann hücreleri ile karşılaştırıldı. Schwann hücre kaynaklı sitokin (IL-6, TNF-α, IL-1β) ve kemokinlerdeki (CCL2, MIP-2, KC) değişiklikler ELISA yöntemi ile belirlendi. Ayrıca, minosiklin, CD200fc ve pegile lipozomal doksorubisin (PLD)'in Schwann hücre yanıtları üzerindeki etkileri değerlendirildi. Bulgular: Meme kanseri hücrelerinin sekretomları ile karşılaştırılan Schwann hücrelerinde IL-6, CCL2, MIP-2 ve KC üretiminin arttığı gözlendi. Bu artış CD200KO Schwann hücrelerde belirgin şekilde daha fazla idi. Minosiklin inflamatuar Schwann hücre yanıtlarını baskıladı. Ancak CD200KO Schwann hücre yanıtlarındaki minosikline bağlı azalma, yabanıl tip Schwann hücrelere göre daha kısıtlı kaldı. PLD Schwann hücrelerde direkt etki göstermedi; ancak PLD uygulanan meme kanseri hücrelerinin sekretomları ile uyarılan Schwann hücre yanıtları belirgin şekilde baskılandı. Sonuç: Bu sonuçlar CD200 molekülünün, meme kanseri ile Schwann hücreleri arasındaki etkileşimde, tümörü destekleyen Schwann hücre immün yanıtlarının düzenlenmesinde rol oynayabileceğini gösteren ilk çalışmadır. Anahtar Kelimeler: Schwann hücre, CD200, meme kanseri, sitokin, kemokin

Efektif diyabet tedavisinin bilişsel fonksiyonlar, BNP ve HS-CRP parametreleri üzerine etkisinin değerlendirilmesi

Diyabet, dünyada her yaştan, cins ve ırktan milyonlarca kişiyi etkileyen ve görülme oranı yüksek olan bir hastalıktır. Diyabete bağlı olan kronik hipergliseminin, uzun dönemde mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonların nedeni olduğu bilinmektedir. Bunlar arasında da kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi komplikasyonları önemli bir yer tutmaktadır. Kardiyovasküler hastalıkların şiddetinin diyabet varlığında daha da arttığı bilinmektedir. Bilişsel fonksiyonlara diyabet hastalığının nasıl etki ettiği hala kesin olarak bilinmemektedir. Bu nedenle diyabet varlığının bilişsel fonksiyonlara etkisi önemli güncel araştırma konuları arasında yer almaktadır. Çalışmamızda Tip-2 diyabet hastalarında diyabet tedavisinin bilişsel fonksiyonlara, BNP ve hs-CRP parametreleri üzerine etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Diyabet tedavisi, kontrollü diyabet ( HbA1c ≤ 7 ) ve kontrolsüz diyabet ( HbA1c > 7 ) olmak üzere HbA1c seviyelerine göre iki gruba ayrılmıştır. Çalışmaya toplam 18 hasta dahil edilmiştir. BNP ve hs-CRP düzeyleri ELISA yöntemi ile değerlendirilmiştir. Bilişsel fonksiyonları değerlendirmek amacıyla MMSE testi kullanılmıştır. Katılımcıların son bir ay içerisindeki rutin laboratuvar parametreleri (var ise) elektronik sağlık kayıtlarından değerlendirilmiştir. Kontrollü diyabeti olan ve kontrolsüz diyabeti olan gruplar arasında kan glukoz düzeyi ve HbA1c düzeyi bakımından anlamlı istatiksel bir fark saptanmıştır (p<0.05). Kontrolsüz diyabeti olan hastaların MMSE skor ortalamaları, kontrollü diyabeti olan hastaların MMSE skor ortalamalarından daha düşük bulunmuştur ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlılık göstermemiştir ( sırasıyla 24,86±4,38 ve 26,64±2,46, p=0,425 ). Kontrolsüz hasta grubunda kontrollü hasta grubuna göre daha yüksek BNP ve HsCRP düzeyleri tespit edilse de aradaki fark istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır (sırasıyla kontrollü ve kontrolsüz diyabet grupları için BNP düzeyleri: 168,51±71,15 ve 156,71±69,93 pg/ml p=0,860 ; HsCRP düzeyleri: 5,07±3,75 ve 4,00±2,96 mg/L, p=0,509). Tip-2 diyabet hastalarında efektif tedavinin bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve demans gibi nörodejeneratif hastalıklar açısından potansiyel etkisinin olup olmadığının detaylı bir şekilde değerlendirebilmesi için, daha büyük popülasyonlar üzerinde klinik araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Meme kanseri tedavisi için RGD hedefli gen taşıyıcı nanosistemlerin tasarımı, İn Vitro ve İn Vivo değerlendirilmesi

ÖZET Amaç: Bu tez çalışmasının temel amacı, üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK) tedavisinde kullanılmak üzere, RGD peptidi ile hedeflendirilmiş ve plazmid DNA (pDNA) taşıyan lipit-polimer hibrit gen taşıyıcı sistemlerin (LPH-GTS) geliştirilmesi ve bu sistemlerin hem in vitro hem de in vivo etkinliğinin değerlendirilmesidir. Özellikle tümör anjiyogenezini tetikleyen vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gen ekspresyonunu hedefleyerek tümör progresyonunun baskılanması hedeflenmiştir. Yöntem: Geliştirilen hibrit nanosistemler, DSPE-PEG-Maleimid ve tiyol grubu içeren siklik RGD peptidinin bağlanma özelliğinden yararlanılarak tasarlanmıştır. Fizikokimyasal karakterizasyon kapsamında dinamik ışık saçılımı (DLS) analizleri ile partikül boyutu, zeta potansiyeli ve polidispersite indeksi (PDI) ölçülmüştür. Sistemlerin serum ve DNaz I stabilitesi ile sodyum dodesil sülfat (SDS) ortamında gen salım profilleri değerlendirilmiştir. In vitro etkinlik analizleri 4T1 ÜNMK hücre hattı kullanılarak gerçekleştirilmiş, in vivo çalışmalar ise BALB/c fare tümör modeli üzerinden yürütülmüştür. Tümör doku ve serumdaki VEGF düzeyleri ELISA analizleri ile incelenmiştir. Bulgular: Elde edilen RGD ile hedeflenmiş nanosistemlerin ortalama parçacık boyutu 19.40±0.43 nm, zeta potansiyeli +22.8±1.6 mV ve PDI değeri 0.25 olarak belirlenmiştir. In vitro veriler, sistemin hedefleme yeteneğine sahip ve etkin transfeksiyon yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir. In vivo deneylerde ise tümör hacminde anlamlı küçülme ve VEGF ekspresyonunda baskılanma tespit edilmiştir. Sonuç: RGD peptidiyle hedeflendirilmiş LPH-GTS, 4T1 ÜNMK ve L929 fibroblast hücre hattları üzerinde düşük toksisite, yüksek biyouyumluluk; kanser hücrelerinde etkin gen transferi ve tümöre özgü hedefleme özellikleriyle ileri tedavi tıbbi ürün potansiyeline sahip, umut vadeden bir gen taşıyıcı platform olarak değerlendirilmiştir. Anahtar Kelimeler: Üçlü negatif meme kanseri, hedefleme, gen tedavisi, lipit polimer hibrit nanosistem.

Böbrek transplantasyonu hastalarında potansiyel ilaç ilaç etkileşimlerinin retrospektif olarak değerlendirilmesi

Amaç: Bu çalışmanın amacı, böbrek nakli hastalarında dar terapötik etkili immunsupresif ajanlarla etkileşime girme potansiyeli olan ilaçları belirlemek ve bu etkileşimleri derecelendirmektir. Ayrıca, yaygın etkileşimlerin olası sonuçlarını tartışmak ve alternatif tedavilerin kullanımı konusunda farkındalık yaratmaktır. Yöntem: Renal transplantasyon cerrahisi sonrası organ nakli kliniklerinde yatarak tedavi sürecinde epikriz bilgilerine ulaşılabilen 412 hastada, potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri retrospektif olarak değerlendirilmiş ve "drugs.com" ilaç etkileşim veri tabanı ile derecelendirilmiştir. Bulgular: Tedavi protokollerinin majör düzeyde potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri açısından değerlendirildiği bu çalışmada canlı ve kadavra donörden transplantasyon uygulanan hastalarda ortalama etkileşim sayısı sırasıyla 2.65 ve 5.05 bulunmuştur. Tedavi sürecinde kullanılan ilaç sayısı 15'den az ve 16'dan fazla olduğunda ortalama etkileşim sayısı sırasıyla 1.42 ve 3.41 olarak saptanmıştır. Transplantasyon cerrahisi sonrası hastanede yatış süresi 10 günün altında ve 11 günün üzerinde olduğunda ise ortalama etkileşim sayısı sırasıyla 2.27 ve 3.40 olarak bulunmuş olup; gruplar arasındaki etkileşim sayısı farkı istatistiksel olarak anlamlıdır. Bununla birlikte; cinsiyetler ve yaş grupları arasında majör ilaç-ilaç etkileşimi sayısı açısından anlamlı fark bulunmamıştır. En sık karşılaşılan 10 potansiyel ilaç-ilaç etkileşimi arasında ilk sırada (%26.3) yer alan etkileşimin mikofenolat mofetil ile trimetoprim-sulfametoksazol adlı ilaçların eşzamanlı kullanılmasına bağlı olduğu görülmüştür. Sonuç: Donör tipi, hastanın kullandığı toplam ilaç sayısı ve transplantasyon sonrası hastanede kalış süresinin majör düzeyde ilaç-ilaç etkileşimi sıklığını etkileyen risk faktörleri olabileceği ancak cinsiyet ve yaş farklılıklarının majör ilaç-ilaç etkileşimi sayısını anlamlı olarak değiştirmediği sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: renal transplantasyon – immunsupresif tedavi – ilaç etkileşimleri

Niozomların insan sol intermammarian arteri üzerindeki fizyolojik etkileri

Amaç: Bu çalışmanın amacı, noniyonik yüzey aktif maddeler ve kolesterolden oluşan ilaç taşıyıcı sistemler olan niozomların, insan sol internal mammarian arter (LIMA) üzerindeki endotel aracılı ve doğrudan damar fizyolojik yanıtlarını incelemektir. Niozomların vasküler düzeyde oluşturabileceği olası etkilerin ortaya konması, parenteral yolla uygulanan bu sistemlerin neden olabileceği hemodinamik değişikliklerin öngörülebilirliğini artıracaktır. Yöntem: Koroner bypass cerrahisi sonrası artan LIMA örnekleri, uygun ortamda taşınıp, 3-4mm uzunluğunda organ banyosuna asılıp, 2g gerilim altında bir saat bekletildikten sonra, organ banyosu sisteminde incelendi. Damar halkaları 10-6 M konsantrasyonda fenilefrin ile kasıldı ve asetilkolin ile gevşeme yanıtları değerlendirildi. Endotel bütünlüğü %60 ve üzeri gevşeme yanıtı ile tanımlandı. Böylece endoteli sağlam ve hasarlı gruplar oluşturuldu. İnce film hidrasyon yöntemiyle hazırlanan sorbitan monostearat (Span60) bazlı niozom ve polietilen glikol oktadesil eter (Brij72; HLB 4,90) bazlı niozom, Sorbitan monostearat (Span 60;, endotelli ve endotelsiz damarlara farklı konsantrasyonlarda inkübe edildi. Ardından, L-NAME, L-arginin, indometasin, charybdotoksin ve apamin aracılığıyla gevşeme mekanizmaları test edildi. İstatistiksel analiz için ANOVA ve Tukey post-hoc testleri kullanıldı. Bulgular: Span 60 bazlı deneylerde damar gevşeme ve kasılma yanıtlarında farklılık görülmedi. Brij72 bazlı niozomların kullanıldığı deney grubunda niozom endoteli sağlam damarlarda istatistiksel olarak anlamlı gevşeme yanıtlarını oluşturdu. Span 60 bazlı niozomlar ile damar fizyolojik yanıtları üzerinde herhangi bir etki gözlenmediği için, damarlarda gevşeme yanıtı oluşturan Brij72 bazlı niozom ile deneylere devam edildi. Deneylere tek bir niozom ile devam edildiği için Brij72 bazlı niozom'a kısaca "niozom" olarak adlandırıldı. Niozommun endoteli sağlam damarlarda nitrik oksit ve endotel kaynaklı hiperpolarizasyon mekanizmaları üzerinden gevşeme yanıtlarının değiştiği gözlendi. Sonuç: Niozom (Brij72 bazlı niozom), LİMA damarlarında hem endotel aracılı hem de direkt damar düzeyinde anlamlı fizyolojik değişimlere yol açmıştır. Bu sonuçlar, niozomla kaplanan ilaçların sistemik uygulamalarda hemodinamik etkiler oluşturabileceğini göstermekte ve taşıyıcı sistemlerin kullanımı sırasında görülebilecek yan etkilerde olası bir mekanizmaya dair önemli ipuçları sunmaktadır.

Hipertansiyon tanısı almış pediatri hastalarında anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile serum inflamasyon markerlarının ilişkisi, düzeylerin vücut kitle indeksine göre karşılaştırılması

GİRİŞ:Hipertansiyon görülme sıklığındaki artış obezitede artma, beslenme alışkanlıklarındaki olumsuz değişiklikler sonucu yüksek kalori, yağ ve tuz içeren işlenmiş gıdaların tüketilmesi, fiziksel aktivitede azalma ve artan stres faktörüne bağlanmaktadır. GEREÇ YÖNTEM:Çalışma Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi'nde 01.04.2019-30.10.2019 tarihleri arasında hipertansiyon ile takipli ACEİ kullanan çocuk hastalarda yapılan bir vaka-kontrol çalışmasıdır. BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen hasta grubu 16'sı (%40,0) kız, 24'ü (%60,0) erkek olmak üzere toplam 40'tır. Çalışmaya dahil edilen hipertansiyon hastalarının 21'i (%52,5) obez değil iken 19'unun (%47,5) obez olduğu saptanmıştır. Katılımcıların yaş ortalaması 15,88 ± 2,31 olarak saptanmıştır.Çalışmamıza dahil ettiğimiz tamamı hipertansiyon tanısı almış olan hastalarda obezite varlığıyla sistolik ve diyastolik kan basıncı ve inflamatuar belirteçler olan IL-1 ve TNF-α düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. SONUÇ:Çalışmamızda elde edilen bulgular hipertansiyonu olan çocuk hastalarda kilo kontrolü yapılmasının ve obezitenin önlenmesinin antihipertansif tedavi başarısını arttıracağı ve inflamasyonun azaltılmasında yardımcı olacağını destekler niteliktedir. Ayrıca obezitesi olan ve hipertansiyon tanısı olan hastaların izleminde IL-1 ve TNF-alfa gibi inflamatuar belirteçlerin değerlendirilmesi sürecin takibi için iyi bir alternatif olabilir.

Valsartan içeren kombine antihipertansif tedavi alan gerçek yaşam ortamındaki ve randomize kontrollü çalışmalardaki popülasyonların karşılaştırılması

Bu çalışmada, antihipertansif tedavide kullanılan valsartan kombinasyonlarıyla yürütülen Randomize Kontrollü Klinik Çalışmalar (RKKÇ'ler) ve Gerçek Yaşam Çalışmaları'nda (GYÇ'ler) yer almış hasta popülasyonlarının demografik özelliklerinin ve başlangıçtaki klinik göstergelerinin benzerlik ve/veya farklılıkları ortaya koyulmuş ve sonuçlar her iki çalışma türü (RKKÇ ve GYÇ) üzerinden tartışılmıştır. Molekül olarak, literatürde fazla sayıda klinik çalışması olması nedeniyle valsartan seçilmiş olup, antihipertansif tedavide kullanılan kombinasyonlarının RKKÇ'si ve GYÇ'si literatürde bulunan 5 farklı dozaj formundaki Valsartan/Amlodipin ile 2 farklı dozaj formundaki Valsartan/Amlodipin/Hidroklorotiyazid olmak üzere toplamda 7 farklı kombinasyon istatistiksel analize dahil edilmiştir. Bu çalışmanın değerlendirme ölçütü olan 6 parametrenin (yaş, cinsiyet, beden kitle indeksi (BKİ), sistolik kan basıncı (SKB), diastolik kan basıncı (DKB), nabız) analiz sonuçlarına bakıldığında, 4'ünün (yaş, BKİ, SKB, DKB) RKKÇ ve GYÇ popülasyonlarında değişken oranlarda farklılık gösterdiği belirlenmiştir. Yaş ve DKB ortalamaları, 7 farklı kombinasyonun 4'ünde; BKİ ve SKB ortalamaları ise 7 farklı kombinasyonun 5'inde istatistiksel açıdan anlamlı olacak şekilde (p<0,05) RKKÇ'ler ve GYÇ'lerde farklı bulunmuştur. Bu farklılıklar doğrultusunda; hipertansiyon tedavilerinde ikili ve üçlü kombinasyonlara geçiş yaşlarının ve tansiyon değerlerinin, bununla birlikte beden kitle indekslerine göre riskli hasta profillerinin rutin klinik ortamında daha doğru bir şekilde tahmin edilebilmesi için daha adaptif RKKÇ'lere gereksinim duyulduğu açıktır. Sonuç olarak; tasarlanan RKKÇ'lerle birlikte, rutin klinik ortamını büyük ölçüde yansıtan GYÇ'lerin de eşzamanlı olarak yürütülmesi, sonuçların güvenilirliğini ve uygulanabilirliğini yükseltmek için izlenebilecek bir yöntem olabilir.

Türkiye'de anti-infektif ilaçların reçeteleme özelliklerinin değerlendirilmesi

Bu çalışmada antiinfektif reçetelerine ilişkin özelliklerin, Türkiye genelinde ayaktan izlenen hastalardan örneklem ile elde edilen ve projeksiyon yöntemiyle bir reçete tahmininde bulunan IMS Health Medical Index verileri ile incelenmesi amaçlandı. Bu amaçla antiinfektif ilaçların reçetelenme sıklığı, yaş grupları ve uzmanlık dallarına göre kullanım dağılımı, tedavi rehberlerine uyumu, birlikte reçetelendikleri ilaçlarla potansiyel etkileşimleri belirlendi. Reçetelenen antiinfektifler aynı döneme ait tedavi rehberleri ile değerlendirildi ve potansiyel ilaç etkileşimleri için Medscape veritabanı kullanıldı. Projeksiyon yöntemiyle 528.131.851 reçeteye karşılık gelen reçetelerin analizinde tedavi rehberlerine uyumun dağılımında, yaş gruplarına göre ve uzmanlık alanları arasında antiinfektif kullanım sıklığı ve içeriğinde farklılıklar olduğu saptandı. Antiinfektifler içinde en fazla reçete edilen antibiyotiklerin kullanımının sırasıyla en sık aile hekimliği, pediatri, kulak-burun-boğaz ve dahiliye uzmanlık alanlarında olduğu görüldü. Uzmanlık alanlarına göre öne çıkan bulgular, pediatride sefalosporinlerin penisilinlerden daha fazla reçete edilmesi, göğüs hastalıklarında diğer kinolonlara göre siprofloksasinin sık kullanılması, ortopedide florokinolon ve sefalosporinlerin sık reçetelenmesi olarak saptandı. Reçetelerde sıklıkla antiinfektiflerin başka bir ilaçla beraber yer aldığı görüldü. Tüm reçeteler içinde 13.780.197 potansiyel ilaç etkileşimi kaydedildi. Reçetelerin %2.6'sına karşılık gelen bu potansiyel etkileşimler içinde majör ve orta düzeyde olanların düşük sayıda ve yönetilebilir olduğu belirlendi. Türkiye'deki antiinfektif reçeteleme özelliklerinin büyük veri temelinde araştırıldığı bu ilk çalışmada, elde edilen bulgular antiinfektif reçetelerinin iyileştirme gereksinimine işaret etmekle birlikte genelde akılcı kullanım ile uyumlu olduğu belirlenmiş ve ilgili alt gruplarda ileri araştırmalar yapılmasının uygun olacağı sonucuna varılmıştır.

Türkiye'deki hekimlerin biyolojik ilaçlar ile ilgili bilgi, görüş ve tutumlarının değerlendirilmesi

Amaç: Türkiye'deki hekimlerin biyolojik ilaçlar hakkındaki bilgi, görüş ve tutumları; demografik bilgilerine, biyolojik ilaç kavramını duyup duymamalarına ve biyolojik ilaçlarla ilgili eğitim durumlarına göre online anket aracılığıyla değerlendirilmiştir. Yöntem: Çalışmamız tanımlayıcı, kesitsel bir çalışmadır. Çalışmaya 705 hekim katılmıştır. Hekimlerin demografik bilgileri, biyolojik ilaç kavramını duyup duymamaları, biyolojik ilaçlarla ilgili eğitim durumları, bilgi düzeyleri, görüşleri ve tutumları istatistiksel olarak analiz edilmiştir. Tanımlayıcı istatistik, t testi, Mann-Whitney U, One-way ANOVA, Kruskal Wallis ve ki-kare testi ile değerlendirilmiş ve p<0,05 olanlar anlamlı olarak kabul edilmiştir. Bulgular: Hekimlerin biyolojik ilaçlarla ilgili bilgi puan ortalaması 8,3±2,5 bulunmuştur. Daha genç yaş grubundaki (8,5±3,1, p=0,025), Dahili Bilimlerde çalışan (9,1±3, p=0,000), günlük olarak daha çok reçete yazan (9,1±3, p=0,000), biyolojik ilaç terimini daha önce duyan (9,4±3, p=0,000) ve biyolojik ilaçlarla ilgili eğitim alan (11,3±3, p=0,000) hekimlerin bilgi düzeyleri anlamlı olarak daha yüksek çıkmıştır. Hekimlerin %74,7'si referans (orijinal) biyolojik ilaçların daha etkili ve %84'ü biyobenzer ilaçların daha ucuz olduğunu düşünmektedir. Hekimlerin %91,7'si biyobenzer ilacı güvenle reçete etmekte ve %76,3'ü daha çok referans biyolojik ilacı reçete etmeyi tercih etmektedir. Hekimlerin %70,7'si referans biyolojik ilacı biyobenzer ilaç ile değiştirmemekte, %10,2'si biyolojik ilaç ile ilişkili yan etki gözlemlemekte, %22,7'si yan etkileri sağlık otoritelerine bildirmekte ve %35,3'ü reçete ettiği biyolojik ilacın aynısını kullanıp kullanmadığını sorgulamaktadır. Sonuç: Hekimlerin biyolojik ilaçlar ile ilgili bilgi düzeyleri sınırlıdır. Hekimler, biyobenzer ilaçların etkinliği ve güvenliği açısından kaygılıdırlar. Hekimlere biyolojik ilaçlar hakkında eğitim verilmesi, biyolojik ilaçların reçete edilme oranlarını etkileyecektir. Bu yüzden, hekimlere biyolojik ilaçlarla ilgili eğitimlerin planlanması gerekmektedir.

Farelerde morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesinde oksotremorinin ve amitriptilinin etkilerinin araştırılması

Kolinerjik ve noradrenerjik drogların antinosiseptif etkileri olduğu ve morfine tolerans ve bağımlılık gelişmesini azalttıkları gösterilmiştir. Noradrenalin ve serotonin geri alım inhibitörü amitriptilinin de benzer etkileri bulunmaktadır. Amitriptilin belirgin antikolinerjik etki gösterdiğinden, muskarinik agonist ile birlikte kullanımında bu etkinliklerin değişebileceği öne sürülebilir. Bu çalışmada; farelere 3 gün günde 2 kez deri altı yolu ile serum fizyolojik, 10 mg/kg amitriptilin, 0,1 mg/kg oksotremorin veya amitriptilin ile birlikte oksotremorin uygulandı. Birinci gün ağrı eşiği ölçüldü. Ardından hayvanlara plasebo veya morfin peleti konuldu ve 4,48 ve 72 saat sonra antinosiseptif etkinin zamana göre seyri, tolerans gelişmesi ve nalokson ile yoksunluk oluşması değerlendirildi Amitriptilin kızgın levha ve kuyruk daldırma testlerinde, oksotremorin kuyruk daldırma testinde analjezik etki gösterdi. Oksotremorin kızgın levha testinde amitriptilinin etkisini ortadan kaldırdı. Kontrol-morfin grubunda analjezik etki kızgın levha testinde 48 saat sonra kayboldu, kuyruk daldırma testinde varlığını sürdürdü. Amitriptilin-morfin grubunda analjezik etki kızgın levha testinde 48 saat, kuyruk daldırma testinde 72 saat sürdü. Oksotremorin-morfin grubunda kuyruk daldırma testinde 48 saat sonra morfinin etkisi ortadan kalktı. Amitriptilin-oksotremorin-morfin grubunda iki testte de değişiklik olmadı. Ek doz morfine tolerans yanıtını amitriptilin önledi, oksotremorin belirgin hale getirdi. Naloksona bağlı yoksunlukta, kontrol-morfin grubundan farklı olarak amitriptilin-morfin grubunda ağırlık kaybı saptandı, amitriptilin-oksotremorin-morfin grubunda diğer belirtiler daha az oldu. Amitriptilinve oksotremorinolasılıkla spinal ve/veya supraspinal düzeydeanaljezik etki göstermekte, morfine tolerans gelişmesini amitriptilin azaltırken, oksotremorin güçlendirmekte, bağımlılık gelişmesini ise amitriptilingüçlendirirken, amitriptilin ile birlikte oksotremorin verilmesihafifletmektedir. Analjezive morfinetolerans ve bağımlılık oluşmasına, kolinerjik ve noradrenerjik mekanizmaların katkılarına ve aralarındaki etkileşime ilişkin bulgular ileri çalışmalar ile desteklenmelidir. Anahtar Kelimeler: morfin,tolerans, bağımlılık, oksotremorin, amitriptilin, analjezi

Sıçanlarda metilglioksal ile indüklenen endotel disfonksiyonuna berberinin etkisi: AMPK/PI3K/AKT/ENOS yolağının rolü

Amaç: Berberinin kardiyovasküler sistem üzerindeki faydalı etkilerine dair birçok veri mevcuttur. Bu çalışmanın amacı sıçanlarda metilglioksal (MGO) ile indüklenen endotel disfonksiyonuna berberin'in koruyucu etkisi ve bu etkide AMPK/PI3K/Akt/eNOS yolağının rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışmamızda toplam 48 adet erkek sıçan kullanıldı. Sıçanlar kontrol, MGO maruziyeti yapılanlar ve MGO ile birlikte berberin uygulanan sıçanlar ve tek başına berberin uygulanan sıçanlar olmak üzere 4 gruba ayrıldı. MGO grubu sıçanlara sırt bölgesine osmotik pompa ile 4 hafta sürekli infüzyon ile MGO uygulandı. MGO berberin grubu sıçanlarda MGO pompası uygulamasının yanısıra günde tek doz oral gavaj yoluyla berberin uygulandı. Son grupta oral gavaj yoluyla sadece berberin uygulandı. 4 hafta sonra sıçanların torasik aortları çıkarıldı. İzole organ banyosunda asetilkolin (ACh), sodyum nitroprussid (SNP), potasyum klorür (KCl) ve fenilefrin (Phe) yanıtları elde edildi. Ayrıca L-NAME, ODQ, Wortmannin ve Compound C inkübasyonu sonrasında ACh yanıtları elde edildi. Bulgular: MGO uygulaması ACh ile indüklenen endotel bağımlı yanıtlarda anlamlı azalmaya neden olurken MGO berberin grubunda bu yanıtlarda anlamlı artış elde edildi. Endotelden bağımsız SNP yanıtlarında gruplar arasında anlamlı fark gözlenmedi. Hem Fe hem KCl kasılmalarında da gruplar arasında anlamlı fark gözlenmedi. L-NAME, ODQ, Wortmannin inkübasyonu ile ACh yanıtlarında azalma elde edilirken, Compound C inkübasyonu bu yanıtı etkilemedi. Sonuç: MGO'in endotel bağımlı gevşeme yanıtlarını bozduğu ve berberin'in bu yanıtta önemli artış oluşturarak endotel fonksiyonda düzelme sağladığı sonucuna varıldı. Berberin bu koruyucu etkiyi NOS ve PI3K/Akt yolağı aracılığıyla ortaya çıkarıyor olabilir. Anahtar Kelimeler: Endotel, Berberin, Metilglioksal

Diyabetik sıçanlarda kronik anjiyotensin (1-7) tedavisinin izole rezistans arterlerinin fonksiyonel yanıtları üzerine etkisi

Amaç: Diabetes Mellitus (DM) kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye neden olan önemli bir hastalıktır. Ang (1-7), Ang II'nin çeşitli zararlı etkilerine karşı dengeleyici/koruyucu etkiler oluşturan endojen bir maddedir. Bu çalışmada, Ang (1-7) tedavisinin diyabetik sıçan izole rezistans arterlerinde, çeşitli endojen vazoaktif maddelere yanıtlar üzerindeki etkisi ve bu etkilerde rol oynayan mekanizmalar araştırılmıştır. Yöntem: Wistar sıçanlar Kontrol, Kontrol + Ang (1-7), DM ve DM + Ang (1-7) gruplarına ayrıldı. Ang (1-7) tedavisi 4 hafta 576 µg/kg/gün s.k. olarak uygulandı. Tel myografta, izole mezenterik arter halkalarının endojen vazokonstriktör ve vazodilatörlere yanıtları kaydedildi. Lokal (mezenterik arter) ve sistemik (serum) oksidan/antioksidan statü TOS ve TAS düzeyleri ile değerlendirildi. Bulgular: DM gruplarında izole rezistans arterlerinin vazokonstriktör ajanlara duyarlığının kontrole göre arttığı, endotel bağımlı vazodilatörlere yanıtların azaldığı tespit edildi. Ang (1-7) tedavisi DM gruplarında vasküler yanıtlardaki değişiklikleri kısmen geri döndürdü. L-NAME inkübasyonu Kontrol gruplarında, SOD inkübasyonu ise DM gruplarında asetilkoline gevşeme yanıtlarında sırasıyla anlamlı azalma ve artmalara neden oldu. İzole damarların apamin ve karibdotoksin ile inkübasyonu DM ve Kontrol gruplarında asetilkoline yanıtlarında benzer azalmalar oluşturdu, glibenklamid, 4-AP, indometazin veya katalaz inkübasyonu ise anlamlı değişiklikler oluşturmadı. Deney gruplarının lokal ve sistemik oksidan/antioksidan statü parametreleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmadı. Sonuç: DM'de rezistans arterlerin fonksiyonel yanıtlarındaki değişikliklerde endotel fonksiyon bozukluğu ve/veya oksidatif streste artmaya bağlı nitrik oksit biyoyaralanımındaki azalmanın rol oynayabileceği, Ang (1-7) tedavisinin DM'de endotel fonksiyon bozukluğu için yeni bir terapötik yaklaşımı temsil edebileceği sonucuna varıldı. Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS), Anjiyotensin (1-7), tel myograf sistemi, izole rezistans arter

Hipertansiyon hastalarında mobil aplikasyon kullanımının tedavi başarısı ve ilaç uyuncu üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi

AMAÇ: Hipertansiyon hastalığının prognozunu etkileyen en önemli faktörlerden biri hastaların ilaç tedavisine uyunçlarıdır. Çalışmamızda cep telefonu aplikasyon kullanımının ilaç uyuncu üzerine etkisinin gösterilmesi hedeflendi. HASTALAR VE YÖNTEM: Çalışmaya 50 hipertansiyon hastası dahil edildi. Hastaların ilaç uyunçlarının değerlendirilmesi amacıyla 8 soruluk Morisky İlaç Uyunç Skalası(MMAS-8) uygulandı. Bu hastalara daha sonra cep telefonu aplikasyonu yüklenerek 8 hafta sonra MMAS-8 ile tekrar değerlendirilip, hastaların ilaç uyunçları ve tansiyonları üzerine olan etkisi gözlemlendi. BULGULAR: Hastaların cep telefonu aplikasyonu kullanımı öncesi ve sonrasında sistolik kan basıncı(SKB) (p<0,001) , diastolik kan basıncı(DKB) (p<0,05), ilaç uyunçları (p=0,001) arasında fark anlamlı bulundu. Geriatrik hastalarda aplikasyon kullanımı öncesi ve sonrasında ilaç uyunçları (p:0,006) ve SKB arasındaki fark ortalaması(p:0,016) anlamlıdır. Ayrıca çoklu ilaç kullanan ve kullanmayan hastalar arasındaki ilaç uyunçları değerlendirildiğinde fark anlamlı bulunmuştur.(p:0,015) SONUÇLAR: Çalışmada cep telefonu aplikasyonu kullanımıyla birlikte ilaç uyuncunda artış, SKB ve DKB'de düşüş saptanması literatürdeki bilgiler ile örtüşmektedir. Özellikle geriatrik hastalarda ve çoklu ilaç kullanan hastalarda aplikasyon kullanımı sonrasında ilaç uyunçlarında ve SKB değerlerinde anlamlı düzelme görülmesi ilgi çekicidir. Özellikle çoklu ilaç kullanan ve geriatrik hasta gruplarında ilaç takibinin ve hastanın tedaviye katılımının cep telefonu aplikasyonu kullanımıyla sağlanmasının, hipertansiyon gibi kronik hastalıkların yönetimini kolaylaştıracağını düşünmekteyiz.

Gebe ve doğurganlık çağındaki kadın hastalarda ilaç kullanım özelliklerinin doktorlara ve hastalara özgü yönleri ile değerlendirilmesi

İlaçların embriyo/fetüs üzerine olası riskleri ve gebelik fizyolojisiyle değişen özellikleri, gebe hastalar için ilaç seçimini güçleştirmektedir. Bu çalışmada, doğurganlık çağında gebe olmayan hastalar, gebe hastalar ve doktorlar açısından konunun çeşitli yönlerinin incelenmesi amaçlandı. İlgili gruplara konu hakkında sorular yöneltildi. Bulguların istatistiksel analizi Ki-kare testi ile yapıldı. Hastaların gebelikte en az bir ilaç kullandığı, bunların sırasıyla vitamin-mineral, antibiyotik, hormon, analjezik, üriner infeksiyona yönelik, mide-asit salgısı baskılayıcı, antiemetik ve kalp-damar sistemi ilaçları olduğu, %34'nün gebeliğini bilmeden ilaç kullandığı, bitkisel ilaç kullanımının %8.5 olduğu, ilk iki trimesterde daha fazla ilaç kullanıldığı, %94'ünün gebelikte ilaç kullanımından kaygılandığı, %24'ünün kronik hastalıklar nedeniyle ilaç kullandığı saptandı. Çalışmaya katılan doktorların %67'sinin ilaç reçete ederken gebelik durumunu sorguladığı, %76'sının gebelik riski uygun ilaçları seçtiği, %52'sinin riskli bir ilaç başlamadan önce gebelik testi istediği, %72'sinin yeni ruhsat almış ilaçları gebelikte güvenli bulmadığı, %34'ünün ilaç seçiminde gebelik risk gruplarını yeterli bulduğu, %85'inin yeterli zaman ayırarak ilaçların gebelik riski hakkında gebe hastaları bilgilendirdiği, doktorların gebeliğini bilmeden ilaç kullanan hastaları riski danışmak için en sık kadın hastalıkları-doğum ve tıbbi farmakoloji uzmanlarına yönlendirdiği, hastaların ise en sık kadın hastalıkları-doğum uzmanına ve ilacı yazan doktora danıştığı belirlenmiştir. Sonuçların, hastalarda eğitim düzeyi/yaşa, doktor gruplarında dal/yaş/cinsiyete göre ikincil değerlendirmeleri yapılmıştır. Bulgular, planlı gebelik konusunda farkındalığın artırılması, hastaların yüksek kaygısının dikkate alınması, toplumda teratoloji danışma merkezlerinin bilinirliğinin sağlanması, gebelik risk gruplarının kısıtlılıklarına doktorların mezuniyet öncesi/sonrası eğitimlerinde yer verilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Yapılacak ileri çalışmalar, doğurganlık çağında gebe olmayan ve gebe hastalar ile doğacak bebeklerin sağlığına önemli katkılar sağlayacaktır.

Oksotremorinin zorunlu yüzme testinde öğrenme ve belleğe ve açlık sonrası skopolamin ve yem alımı ile oluşan konvülsiyonlara etkilerinin araştırılması

Kolinerjiklerin depresan, antikolinerjiklerin antidepresan etki gösterdiği zorunlu yüzme testinde, artmış hareketsizliğin davranışsal umutsuzluğu veya depresyonu yansıttığı kabul edilir. Hareketsiz kalmanın stresli durumlara uyum yanıtı veya öğrenme göstergesi olabileceği de öne sürülmüştür. Açlık sonrası antimuskarinik uygulanması ve ardından yem verilmesi fare ve sıçanlarda konvülsiyonlara neden olmaktadır. Açlıkta beyin bölgelerinde M1 ve M2 muskarinik reseptör ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. Bir muskarinik agonist olan oksotremorinin, öğrenme ve belleği güçlendirici etkisi ile zorunlu yüzme testinde hareketsizliği artırabileceği ve kolinerjik etkisi ile konvülsiyonları önleyebileceği ileri sürülebilir. Bu çalışmada, sıçanlara yeni nesne tanıma testinde test ve zorunlu yüzme testinde alışma öncesi oksotremorin (0,05, 0,1 mg/kg) verilerek ayrım indeksi ve hareketsizlik süresi ölçüldü. Zorunlu yüzme testinde test öncesi tek başına veya antidepresan amitriptilin ile birlikte oksotremorin (0,1 mg/kg) verilerek hareketsizlik süresi saptandı. Farelere 24 saat açlık sırasında 2 kez oksotremorin (0,1 mg/kg) veya açlık sonrasında 1 kez oksotremorin (0,05, 0,1 mg/kg) ardından skopolamin ve yem verildi. Yeni nesne tanıma testinde oksotremorinin bellek üzerine güçlendirici etkisi ortaya çıkmadı. Zorunlu yüzme testinde ise hareketsizliği artırması öğrenmeyi güçlendirici etkisine delil oluşturdu. Oksotremorin aynı testte test öncesi verildiğinde tek başına bir etki oluşturmadı ancak amitriptilinin hareketsizliği azaltan etkisini önleyerek antidepresan-benzeri veya bellek bozukluğunu yansıtan etkide antikolinerjik sistemin katkısına ilişkin görüşleri destekledi. Açlık sırasında oksotremorin verilmesi konvülsiyon oluşumunu önlemezken, açlık sonrası oksotremorin konvülsiyon sıklığını azalttı. Zorunlu yüzme testinde hareketsizlik süresi ile öğrenme ve bellek oluşumu arasındaki ilişkiyi ve aç hayvanlarda antimuskarinik ve yem verilmesi ile oluşan konvülsiyonlarda muskarinik reseptörlerin rolünü gösteren bu bulgular ile daha ileri çalışmalara yeni veri sağlandı.

Ellagik asit'in fare depresyon modellerinde beyin kaynaklı nörotrofik faktör/PI3K/AKT aracılı sinyal yolaklarına etkisi

Amaç: Bu çalışmanın amacı farelerde ellagik asidin (EA) antidepresan-benzeri aktivitesinde hipokampal BKNF-PI3K-AKT sinyal yolağının olası rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışmada 15-30 gr ağırlığında, erkek balb/c fareler kullanıldı. Hayvanlar 5 gruba ayrıldı; taşıyıcı (0,1 ml/gün), sertralin (5mg/kg), EA (1 mg/kg), EA+BKM120 (PI3K inhibitörü), EA+MK2206 (AKT inhibitörü) ve 14 gün boyunca EA, sertralin ve taşıyıcı intraperitoneal yoldan enjekte edildi. Lokomotor aktivite tayini açık alan testi ile yapıldı. Antidepresan-benzeri etkinin tespiti için kuyruk asma testi kullanıldı. Davranış testlerinden sonra fareler servikal dislokasyonla sakrifiye edilip BKNF ve pAKT1 için western blot analizleri yapıldı. Bulgular: Sertralin ve EA kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kuyruk asma testinde antidepresan-benzeri etkinin bir göstergesi olarak immobilite süresinde azalma sağlamıştır. BKM120 ve MK2206 uygulaması EA ile oluşan bu etkiyi tersine çevirmiştir. Lokomotor aktivite açısından gruplar arasında istatistiksel fark bulunamamıştır. EA tedavisinin farelerin hipokampal BKNF ve pAKT1 düzeylerinde artışa neden olduğu saptanmıştır. İnhibitör ajan uygulamaları EA'nın oluşturduğu BKNF artışını etkilemezken MK2206 uygulaması EA ile gözlenen pAKT1 artışını tersine çevirmiştir. Sonuç: Bu çalışmada EA'nın lokomotor aktiviteyi değiştirmeden farelerde antidepresan-benzeri etki oluşturduğu ve bu etkiye BKNF-PI3K-AKT sinyal yolağının aracılık edebileceği gösterilmiştir.

Proton pompası inhibitörü reçetelerinin polifarmasi ve potansiyel ilaç-ilaç etkileşimi yönünden retrospektif olarak değerlendirilmesi

Amaç: Kullanımı giderek artan proton pompası inhibitörleri (PPİ'ler), hem ruhsatlı hem de ruhsatsız endikasyonlar için reçete edilmektedir. PPİ'lerin reçetelenmelerinin artması nedeniyle, PPİ'ler ile eş zamanlı kullanılan ilaçların olası ilaç etkileşim riski artmıştır. Mevcut tez çalışması, PPİ'lerin ilaç-ilaç etkileşim potansiyelleri ile polifarmasi oranlarını belirlemeyi amaçlamıştır. Yöntem: Bu çalışma, Akdeniz Üniversitesi Hastanesi veri tabanından PPİ reçete verilerinin retrospektif bir analizidir. PPİ'leri içeren reçeteler seçilmiştir (2014-2019). Potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerini (İİE) belirlemek için Lexicomp® Online™ kullanılmıştır. Bulgular: Toplam 208.641 reçete değerlendirildi. 2014 yılında 18.025 olan PPİ reçete sayısının, 2019 yılında 45.566'ya yükseldiği görüldü. Beş ve üzeri ilaç içeren PPİ reçetesi yazma oranı (polifarmasi) %26,8 olarak tespit edildi. En çok reçete edilen PPİ pantoprazol iken, PPİ'lerle en fazla etkileşme potansiyeli olan ilaçların varfarin, klopidogrel ve metotreksat olduğu görülmüştür. Sonuç: PPİ reçetelerinin yaklaşık olarak dörtte birinin polifarmasi reçeteleri arasında yer alması, PPİ'lerle İİE potansiyelini ve İİE sonucu gelişebilecek advers reaksiyon risklerini artırmaktadır. Bu çalışmada araştırılan ilaçlarla ilgili olarak varfarin, klopidogrel ve metotreksatla birlikte PPİ reçete edilirken, İİE potansiyelinin hatırlanması gerektiği söylenebilir. Bu tez çalışmasından elde edilen verilerin, ulusal PPİ reçete verilerini içeren, İİE bağlamında daha fazla ilacın incelendiği geniş kapsamlı çalışmaların sonuçları ile karşılaştırılarak yorumlanması gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: proton pompa inhibitörü, ilaç-ilaç etkileşimi, polifarmasi

Bir üniversite hastanesinde sağlık çalışanlarına verilen eğitim sonrası digoksin terapötik ilaç düzeyi izleminin değerlendirilmesi

Amaç Terapötik ilaç düzeyi izlemi (TİDİ), ölçülen serum ilaç konsantrasyonunun ilaca ve hastaya ait özellikler ile yorumlanmasıdır. Rutin bir uygulama olarak değil, belirli endikasyonlarda ve uygun zamanlarda yapıldığında faydalı olabilmektedir. Serum digoksin konsantrasyon (SDK) ölçüm uygunluğunu retrospektif olarak değerlendirdiğimiz önceki çalışmamızda ölçümlerin %98'inin kan örneği alım zamanı açısından uygun olmadığını bulmuştuk. Bu çalışmada sağlık çalışanlarına digoksin TİDİ konusunda eğitim verildikten sonra TİDİ uygunluğunun ve uygun olmayan istemlerde rol oynayan faktörlerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem Yarı deneysel bir çalışmadır. Dokuz Eylül Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı asistan ve hemşirelerine Aralık 2017'de ilk eğitim verildikten sonra Ocak 2018-Aralık 2018 tarihleri arasında Kardiyoloji Kliniği'nde yatan, digoksin tedavisi alan hastaların tıbbi verileri prospektif olarak kaydedildi. Çalışma süresince verilen eğitimler devam etti. Hastaların TİDİ uygunluğu doğru endikasyon ve doğru zamanda kan alma kriterlerine göre değerlendirildi; SDK ölçüm sonucuna göre yapılan tedavi değişiklikleri yorumlandı. Ayrıca SDK'nu etkileyen faktörler ve digoksin toksisitesi de incelendi. Sonuçlar tanımlayıcı istatistik, student t test, Kruskal Wallis, Mann Whitney U, ki-kare ve lojistik regresyon analizi ile sunuldu. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular SDK ölçümü yapılan 121 hastada (yaş: 71.0±12.6, %56.2'si kadın) toplam 232 digoksin TİDİ yapılmıştı. Bu istemlerin %55.6'sı uygundu: istemlerin %88.4'ü uygun endikasyonda yapılmış, bunların da %62.9'unda kan örnekleri uygun zamanda alınmıştı. Digoksin TİDİ yapılmayan 49 hastanın %28.6'sında ise endikasyon olmasına rağmen istem yapılmamıştı. Hasta yaşının artması, kadın cinsiyet, böbrek fonksiyon testlerinde bozulma, yüksek serum BNP düzeyi, Koroner Yoğun Bakım Servisi'nde yatıyor olmak ve daha fazla kullanılan ilaç sayısı ile uygun olmayan digoksin TİDİ arasında anlamlı ilişki saptandı (p<0.05). Zamana göre değerlendirlidiğinde, uygun olmayan TİDİ oranlarının çalışmanın ilk üç ayında en düşük düzeyde olduğu, sonraki üçer aylık dilimlerde ise giderek arttığı (%25.0, %42.5, %47.3 ve %52.2) görüldü (p=0.006). SDK (ortalama 1.10 ± 0.69 ng/mL) hastaların %14.0'ünde subterapötik, %77.7'sinde terapötik, %8.3'ünde toksik düzeyde bulundu. Bu hastaların %39.7'sinin digoksin tedavisinde değişiklik yapıldı. Yüksek SDK ile yetmiş yaş üzerinde olma, kadın cinsiyet, böbrek fonksiyon teslerinde bozulma ve serum sodyum düzey düşüklüğü arasında anlamlı ilişki bulundu. Hastaların %31.4'ünde ise bir veya birden fazla SDK'nda artışa neden olabilecek ilaç kullanımı vardı. Sonuç Önceki çalışma sonuçları ile karşılaştırıldığında uygun olmayan ölçümlerin yaklaşık olarak yarı yarıya azalması, eğitimin hekim davranışlarında olumlu etki oluşturduğunu desteklemektedir. Ancak hastaya ait risk faktörlerindeki artışın uygun olmayan ölçümlerin yapılmasında hala rolü olduğu, uygun TİDİ yapılması için verilen eğitimin etkisinin zamanla azaldığı görüldü.

Sıçanlarda sitalopramın indüklediği QT uzaması ve miyokardiyal hasarda nikorandilin etkilerinin değerlendirilmesi

Amaç: Çalışmamızın amacı, bir selektif serotonin re-uptake inhibitörü (SSRİ) antidepresan olan sitalopram ile indüklenmiş sıçan QT intervali uzaması ve miyokardiyal hasar modelinde selektif mitokondriyal KATP (mito-KATP) kanal açıcı olan nikorandilin koruyucu rolünün araştırılmasıdır. Yöntem: Çalışmada 44 adet Sprague Dawley cinsi erkek sıçan kullanıldı. Ön çalışmada sitalopramın QT intervalini uzatan dozunun tespit edilmesi amacıyla medyan letal doz (MLD)'den düşük (n=3), MLD'ye eşit (102.2 mg/kg, n=1) ve MLD'den yüksek (n=1) dozda sitalopram intraperitoneal (i.p) yol ile uygulanarak kardiyovasküler parametreler [kalp atım hızı (KAH), QRS süresi, QT intervali ve düzeltilmiş QT intervali (QTc)] kaydedildi. Sitalopram uygulanmasını takiben QT intervalinde uzama tespit edilen ve ölüm görülmeyen dozda (102.2 mg/kg i.p) sıçan sayısı 5'e tamamlandı. Ön çalışmanın diğer kısmında selektif mito-KATP kanal açıcı nikorandil (3 mg/kg i.p, n=3) ve selektif mito-KATP kanal blokörü 5-hydroxydecanoate (5-HD) (10 mg/kg i.p, n=3) tek başına uygulanarak kardiyovasküler parametreler kaydedildi. Kontrol değeri olarak kaydedilmek üzere 6 adet sıçandan alınan kan ve kalp dokusu örneklerinde biyokimyasal ve histolojik veriler değerlendirildi. Plazma ve doku örneklerinden malondialdehit (MDA) ve redükte glutatyon (GSH) yüksek basınçlı sıvı kromatografi (HPLC) ile, glutatyon peroksidaz (GpX), süperoksit dismutaz (SOD) kolorimetrik spektrofotometrik yöntem ile değerlendirildi. Doku hasarının histolojik değerlendirilmesinde hematoksilen-eozin ve masson trikrom boyamaları kullanılarak skorlama yapıldı. Kardiyomiyositlerdeki apoptoz ise Aktive KASPAZ-3 ve TUNEL yöntemi ile immünohistokimyasal olarak değerlendirildi. Deney gruplarında sıçanlar randomize olarak 4 gruba ayrıldı. Tüm deney gruplarında sitalopram sonrası 120 dk boyunca kardiyovasküler parametreler kaydedildi. Serum fizyolojik (SF)+sitalopram grubunda (n=6) sitalopramın tek başına kardiyovasküler etkilerini değerlendirmek için sıçanlara ön çalışmada test edilen sitalopram dozu (102 mg/kg i.p) uygulandı. Nikorandil+sitalopram grubunda (n=5), nikorandilin sitalopram ile indüklenen QT interval uzamasındaki etkisini değerlendirmek için SF uygulamasını takiben 10 dk sonra nikorandil (3 mg/kg i.p), takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulandı. 5-HD+sitalopram grubunda (n=6), selektif mito-KATP kanal blokörü olan 5-HD uygulamasını (10 mg/kg i.p) takiben 10 dk sonra SF, takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulandı. 5-HD+nikorandil+sitalopram grubunda (n=6) ise, selektif mito-KATP kanal blokörü 5-HD uygulamasını (10 mg/kg i.p) takiben 10 dk sonra selektif mito-KATP kanal açıcı nikorandil (3 mg/kg i.p), takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulanarak selektif mito-KATP kanal açıcı ve blokör ilaçların birlikte uygulandığındaki etkisi değerlendirildi. İzlem süresi boyunca sıçanların KAH, QRS süresi, QT intervali ve QTc intervali kaydedildi. Deney sonunda sıçanlardan kan ve kalp örnekleri alındı. Plazma ve doku örneklerinden MDA, GSH, GpX, SOD değerleri kaydedildi. Kalp dokusunda histomorfolojik ve immunohistokimyasal değerlendirmeler yapıldı. İstatistiksel analizde kardiyovasküler parametreler ve biyokimyasal parametrelerin değerlendirmesinde varyans analizi (ANOVA) ve takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri (Graphad Instat V2.05a 1994), histolojik verilerin değerlendirmesinde Kruskal Wallis ve Mann Whitney U post hoc testleri kullanıldı (SPSS 20.0 INC., Chicago, IL, USA). Bulgular: Ön çalışmada sitalopramın QT intervalini uzatan ve ölüm görülmeyen dozu 102 mg/kg, i.p olarak bulundu. Tek başına uygulanan nikorandil ve 5-HD, QT intervali, QTc intervali, QRS süresi ve KAH değerlerinde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmadı (p>0.05). SF uygulamasını takiben sitalopram uygulanan sıçanların EKG'lerinde QRS süresi ve KAH'da anlamlı bir değişiklik oluşmazken (p>0.05), QT ve QTc intervallerinde başlangıca göre (QT intervali için; 40., 50., 60., 70., 80., 90., 100., 110., 120. dk'larda, sırasıyla p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.05, p<0.001; QTc intervali için; 50., 60., 70., 80., 100. dk'larda, sırasıyla p<0.05, p<0.001, p<0.01, p<0.05, p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı uzama görüldü. Sitalopram uygulaması sıçanların oksidan/antioksidan parametrelerinde (MDA/GSH, GpX, SOD) kontrol değerlerine göre anlamlı bir farklılık oluşturmadı (p>0.05). Sıçanların miyokardiyal hücrelerinde histomorfolojik hasar gözlendi, histomorfolojik skor ve apoptozda kontrol değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptandı (p<0.01, p<0.001). Nikorandili takiben sitalopram uygulanan sıçanlarda nikorandil, sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervalindeki uzamayı engellemedi (p>0.05), oksidan/antioksidan parametrelerde değişiklik oluşturmadı (p>0.05), ancak sitalopramın histomorfolojik skor ve apoptozda yaptığı artışı anlamlı şekilde azalttı (p<0.05, p<0.001). 5-HD'yi takiben sitalopram uygulaması sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervalindeki uzamada anlamlı değişiklik oluşturmazken (p>0.05), nikorandil+sitalopramın histomorfolojik skor ve apoptozu azaltıcı etkisini istatistiksel olarak anlamlı şekilde artırdı (p<0.01, p<0.001). 5-HD+nikorandili takiben sitalopram uygulaması sitalopramın-indüklediği QT intervalindeki uzamayı 60. dk'da, QTc intervalindeki uzamayı 50. ve 60.dk'larda; 5-HD'yi takiben sitalopram uygulamasının indüklediği QTc intervali uzamasını ise 40. ve 50. dk'larda istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalttı (tüm değerler için p<0.05). Diğer tüm deney gruplarında da oksidan/antioksidan parametrelerde istatistiksel anlamlı bir farklılık görülmedi (p>0.05). Sonuç: Sitalopram QT-QTc intervallerinde uzamaya, miyokardiyal hücrelerde histolojik hasara ve apoptozda artışa neden olarak kardiyak toksisiteye yol açtı. Ancak bu kardiyak toksisitede oksidatif stresin etkisi gözlenmedi. Selektif mito-KATP kanal açıcı olan nikorandil, sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervali uzamasında koruyucu bir rol oynamazken, miyokardiyal hasardan koruyucu etkisi olduğu gösterildi. Nikorandilin bu koruyucu etkisinde anti-apoptotik etkisinin rolü gösterildi ancak anti-oksidan etkisinin katkısı gösterilemedi. Çalışmamız sitalopramın oluşturduğu miyokardiyal hasarın mekanizmasında mito-KATP kanallarının rolü olabileceğini ve nikorandilin koruyucu etki yapabileceğini düşündürmektedir. Anahtar kelimeler: Sitalopram, nikorandil, kardiyotoksisite, uzun QT sendromu, KATP kanalları

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri ve serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri ile indüklenen akatizinin yaşam kalitesi, tedaviye uyum üzerindeki etkilerinin ve risk faktörlerinin araştırılması

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSGİ) ve serotonin-noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNGİ)'lerin ekstrapiramidal yan etkilerinden biri olan akatizi sıklıkla anksiyete, ajitasyon ve huzursuz bacaklar sendromu ile karıştırılabilmektedir. Akatizinin yanlış tanılandırılması psikiyatrik semptomların kötüleşmesi ile sonuçlanabilir. Çalışmalar arasında SSGİ/SNGİ ilaçları için akatizi sıklığı oldukça değişken olarak bildirilmiştir. Bu çalışmanın amaçları SSGİ/SNGİ ile tedavi edilen hastalarda; (1) akatizi sıklığının, (2) akatizinin yaşam kalitesi üzerindeki etkilerinin ve, (3) akatizi için risk faktörlerinin araştırılmasıdır. Bu çalışma SSGİ/SNGİ ile tedavi edilen hastalarda yürütülmüştür (n=198). Hastalar, SSGİ/SNGİ başlandıktan sonraki ilk kontrollerinde akatizi ve yaşam kalitesi için değerlendirildi. Akatizinin değerlendirilmesi Barnes akatizi değerlendirme ölçeği ile yapıldı. Yaşam kalitesi SF-36 ölçeği ile belirlendi. Genel olarak akatizi sıklığı %24'tü. SSGİ ve SNGİ grupları arasında akatizi oranları ve Barnes akatizi değerlendirme ölçeği skorları farklılık göstermedi. Sertralin, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, venlafaksin ve duloksetin arasında da akatizi oranlarında ve Barnes akatizi değerlendirme ölçeği skorlarında anlamlı fark görülmedi. Vücut kütle indeksi ve cinsiyet için fark yoktu. Akatizisi olan hastaların yaş ortancası, akatizisi olmayanlardan daha düşüktü. Fiziksel fonksiyon, fiziksel rol, canlılık ve ruhsal sağlık skorları arasında akatizi için anlamlı fark görüldü. Emosyonel rol, sosyal fonksiyon, vücut ağrısı ve genel sağlık yönünden akatizi için anlamlı fark yoktu. Sonuçlar genç yaşta olmanın akatiziye eğilim oluşturan bir rik faktörü olabileceğini göstermektedir. Ek olarak yaşam kalitesinin bazı parametreleri akatizinin varlığından etkilenmiştir. Akatizi için SSGİ ve SNGİ'ler arasındaki farkın daha geniş klinik örneklemlerde yapılacak çalışmalarla araştırılması gerekmektedir.

Sıçanlarda metilglioksal ile indüklenen endotel disfonksiyonuna melatonin'in etkisinin değerlendirilmesi

Amaç: Melatonin'in kardiyovasküler sisteme olan yararlı etkileri deneysel ve klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Bu çalışmanın amacı, metilglioksal (MGO) ile indüklenen endotelyal disfonksiyonunda melatonin uygulamasının etkinliğini test etmek ve bunda endotelyal nitrik oksit sentazın (eNOS) koruyucu rolünü araştırmaktır. Yöntem: Çalışmada Wistar sıçanları (12 haftalık) kullanılmıştır. Erkek sıçanlar kontrol, MGO (75mg/kg/gün MGO içme suyu içinde 12 hafta boyunca), MGO + Melatonin (10 mg / kg / gün, 0,1 ml intraperitonal olarak, içme suyunda MGO ile birlikte 12 hafta boyunca) ve MGO + Taşıyıcı (0,1 ml / gün, 0,1 ml 12 hafta boyunca intraperitonal olarak, içme suyunda MGO ile eşzamanlı olarak) dört gruba ayrıldı. Torasik aort izole edilip ve yaklaşık 3 mm uzunluğunda halkalar halinde kesildi. İzometrik gerilim çalışmaları, izole organ banyosunda asetilkolin (ACh, endotel bağımlı vazodilatör), sodyum nitroprussid (SNP, endotelden bağımsız vazodilatör), potasyum klorür (KCl) ve fenilefrin (Phe) yanıtlarıyla değerlendirildi. Ayrıca torasik aort halkalarındaki eNOS ve fosfo-eNOS (p-eNOS) (Ser 1177) ve kaspaz-3 ekspresyonları immünohistokimya ile değerlendirildi. Bulgular: Torasik aortta Phe ve KCl ile indüklenen kasılma yanıtlarında, MGO verilen grupta kontrole kıyasla anlamlı bir değişme gözlenmedi. MGO uygulaması, ACh'nin neden olduğu gevşeme yanıtını önemli ölçüde inhibe ederken, SNP ile gevşeme yanıtları üzerine önemli bir etki göstermedi. MGO uygulanan sıçanların arterlerinde eNOS ve p-eNOS ekspresyonları anlamlı olarak azaldı. Melatonin tedavisi, MGO grubu sıçan damarlarında bozulan endotel bağlı gevşeme yanıtları yanı sıra eNOS ve p-eNOS ekspresyonlarındaki azalmayı da önemli ölçüde iyileştirildi. Sonuç: Torasik aortta endotel bağımlı vazodilatasyon MGO uygulaması ile önemli ölçüde inhibe edildi ve melatonin uygulaması vasküler endotelyal fonksiyonu iyileştirdi. Melatonin MGO kaynaklı endotelyal disfonksiyona karşı eNOS ekspresyonu ve aktivitesindeki artış ile koruyucu etkisini göstermektedir. Anahtar Kelimeler: Endotel Disfonsiyonu, Metilglioksal, Melatonin