6
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Dört farklı kansere ait transkriptom verisinin in silico karşılaştırılması ve pankreas kanserine özgü biyobelirteç adaylarının belirlenmesi
Pankreas kanseri en yaygın görülen kanserler arasında dünyada on birinci sırada yer almaktadır. Kanser ilişkili ölümlerde ilk üç sırada yer alan akciğer, kolon ve mide kanserlerinin beş yıllık sağkalımı sırasıyla %19, %65 ve %20 iken yedinci sırada yer alan pankreas kanserinde bu oranın %9 olması pankreatik tümörleri en ölümcül neoplazmlardan birisi yapmaktadır. Literatürde bildirildiği üzere pankreas kanserinde rol oynayan temel mutasyonlar ve bozulan sinyal yolakları tanımlanmıştır. Ancak pankreas kanserinin diğer epitel kanserlerden daha agresif ve metastaz eğilimli olmasında rol oynayan pankreas spesifik moleküler hedefler hakkında yeterli veriye rastlanmamıştır. Ayrıca pankreas kanserinde yeni tedavi hedeflerine ve prognostik/prediktif biyobelirteç tanımlanmasına da ihtiyaç duyulmaktadır. Önerilen tez çalışmasında bu ihtiyaçlar göz önüne alınarak, pankreas kanserini çalışmada incelenen diğer epitelyal kanserlerden daha ölümcül statüye taşıyan gen ifade değişimlerinin tespit edilmesi ve bu genlerin rol aldığı biyolojik süreçlerin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamız kapsamında pankreas kanseri, akciğer kanseri, mide kanseri ve kolon kanseri transkriptom verileri analiz edilerek in silico karşılaştırılmıştır. Pankreas kanserine özgü ifadesi anlamlı değişen genlerin rol aldığı biyolojik süreçler ve sağkalım üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Çalışmamızın sonucunda pankreas kanserinde metabolizma, immünite, hücre ölümü süreçleri ve metastatik karakterde rol oynayan on dört gen biyobelirteç adayı olarak saptanmıştır. Biyobelirteç adaylarının literatür taramasının bulgularımızı destekler nitelikte olması tez çalışmamızın tasarımında, analiz yaklaşımlarında ve kullanılan araçların seçiminde uyguladığımız metadolojik yaklaşımın başarılı olduğunu göstermektedir.
TCGAnalyzeR: A web portal for visualization of pan-cancer molecular patient data
The Cancer Genome Atlas (TCGA) database (TCGA Network, 2013) is one of the largest and most commonly used public resources. It contains multidimensional molecular data of 11,000 cancer patients. We carried out an integrated meta-analysis of the single-nucleotide variations (SNVs), the copy number variations (CNVs), RNA-seq and clinical data of lung adenocarcinoma (LUAD), lung squamous cell carcinoma (LUSC), liver hepatocellular carcinoma (LIHC) and breast invasive carcinoma (BRCA) patients from TCGA and PubChem BioAssay databases. In this project, we have deployed a web platform enabling statistical analysis of big data in 4 main categories providing the users to select the cancer type, data category, mutation type, risk group and cohort type. 1) In the category of "SNV" analysis, 5 types of plots was implemented; Oncoplot, OncoPrint, Lollipop Plot, Pyramid Plot and Enrichment Plots; Bar Plot, Cnet Plot, Heat Plot and Upset Plot. 2) In the category of "CNV" analysis, 3 types of plots was implemented; CNV Plot, OncoPrint and Enrichment Plots; Bar Plot, Cnet Plot, Heat Plot and Upset Plot. 3) In the category of "Transcriptome Profiling" analysis, 4 types of plots was provided: Volcano Plot, Box Plot and Enrichment Plots; Bar Plot, Cnet Plot, Heat Plot and Upset Plot. 4) In the category of "Clinical" analysis, data distribution plots and survival plots was drawn using the column names that the user dynamically choose from the clinical data. Each plot has its own filtration options and data tables. Therefore the user can redraw the plot by applying the filters. Users also can download the plot and related tables. The gene names given in the tables are highlighted to enable the user to select and add a gene to the "My genes" panel for filtering plots and copying the selected genes to the clipboard. In addition to the molecular data categories, the "DrugFinder" page returns the most active protein target name of the selected drugs in TCGA containing the most number of PubChem experiments with bioactivity less than 1 micromolar. The prototype of the web platform was developed using the R programming language and deployed on a Linux Shiny server.
Kronik miyeloid lösemi tedavisine yönelik yeni inhibitörlerin bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri ile geliştirilmesi
Kronik miyeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu Bcr/Abl1 füzyon proteini, sürekli aktif tirozin kinaz aktivitesi ile hastalığın ana patojenik faktörüdür. Standart tedavi, tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ) ile Abl1 kinaz inhibisyonudur. Ancak bu ilaçların yan etkileri ve ilaç direnci tedavinin handikaplarıdır. Bu doğrultuda, bu tez çalışmasında KML tedavisine yönelik mevcut ilaç molekülerinden daha etkin ve daha az yan etki gösteren yeni ilaç adayı moleküllerinin geliştirilmesini amaçlanmıştır. İlk aşamada hedef proteinlerin üç boyutlu yapı analizleri ve ZINC veri tabanından (20. versiyon) elde edilen bileşiklerin yapı optimizasyonları gerçekleştirilmiştir. İkinci aşamada taraması yapılacak bileşiklerin ADMET (Emilim, Dağılım, Metabolizma, Atılım, Toksisite) özellikleri farmakokinetik açıdan değerlendirilmiştir. Üçüncü aşamada hedef doğal ve mutant formdaki Tip I ve Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik seçilen enzimler ile kimyasal bileşikler arasındaki etkileşim mekanizması moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmiştir. Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre, 911 numaralı bileşik -14.91 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 972 numaralı bileşik -14.27 kcal/mol bağlanma enerjisiyle mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Tip II inhibisyon mekanizmasına yönelik yapılan moleküler kenetlenme analizine göre ise, 261 numaralı bileşik -17.05 kcal/mol bağlanma enerjisi ile doğal formdaki, 966 numaralı bileşik -16.29 kcal/mol bağlanma enerjisi ile mutant formdaki Abl1 kinaz enzimlerine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren bileşiklerdir. Bunun yanı sıra, Tip I inhibisyon mekanizmasına yönelik mutant formdaki Abl1 kinaz enzimine karşı en iyi bağlanma afinitesi gösteren 972 numaralı bu bileşiğin ADMET analizinde çözünürlüğünün çok düşük olması, toksik özelliğe sahip olmaması ve orta derecede emilime sahip olması nedeniyle diğer bileşikler arasından KML tedavisine yönelik en uygun ilaç aday molekülü olabileceği söylenebilir. Bu çalışmaların, ileri hesaplamalı moleküler simülasyon ve in vitro çalışmalar ile değerlendirilmesi önerilmektedir.
Heterojen biyomedikal verinin bilgi çizgeleri ve derin öğrenme tabanlı analizi ile protein fonksiyonlarının otomatik tahmini
Proteinlerin hücresel süreçlerdeki rollerinin belirlenmesi, kompleks biyolojik mekanizmaların tam olarak anlaşılması için büyük öneme sahiptir. Pahalı ve zaman alıcı deneysel yöntemlere alternatif olarak geliştirilen fonksiyon tahmini yöntemleri, biyolojik veritabanlarındaki herkese açık veri setlerinden yararlanmaktadır. Mevcut yöntemlerin genellikle tek bir veri türüne dayalı olması, proteinlerin çok yönlü fonksiyonel yapısını yakalama yeteneğini ve tahmin performansını sınırlamaktadır. Geometrik derin öğrenme yöntemlerindeki son gelişmeler, farklı kaynaklardaki çeşitli biyolojik bileşenleri ve ilişkilerini entegre eden heterojen çizgeleri kullanarak bu probleme çözüm olabilecek yeni algoritmalar sunmuştur. Bu tez çalışmasında heterojen çizge bazlı bir derin öğrenme yaklaşımı ve Gene Ontology (GO) tabanlı geniş çaplı protein fonksiyon tahminindeki uygulaması önerilmiştir. Bunun için öncelikle 14 farklı biyomedikal kaynaktan alınan veri kapsamlı bir heterojen bilgi çizgesi olarak entegre edilmiştir. Bu veri seti, çizge sinir ağları (heterojen çizge dönüştürücü mimarisi) ile tahmin modellerinin eğitiminde kullanılmıştır. Karşılaştırma veri setleri üzerinden yapılan performans değerlendirmesi, tüm GO kategorilerinde temel tahmin metodlarına kıyasla yüksek, son teknoloji tahmin modellerine kıyasla karşılaştırılabilir sonuçlara ulaşıldığını göstermiştir. Yüksek bilgi içerikli moleküler fonksiyon terimlerinin tahmininde önerilen model en başarılı üç yöntem arasında yer almıştır. Seçili proteinlere ait fonksiyon tahminlerinin biyolojik anlamlılığını araştıran literatür taramasında, hakkında kısıtlı bilgi bulunan yeni fonksiyonel ilişkilerin tahmin edilebildiği görülmüştür. Bu çalışma, son derece heterojen biyomedikal veri ile geometrik derin öğrenmenin protein fonksiyon tahmininde kullanımını araştırarak literatüre katkıda bulunmaktadır.
Anadolu'daki nadir otoinflamatuvar hastalıklar ile ilişkili mutasyonlar için alel yaşının hesaplanması
Otoinflamatuvar hastalıklar bireylerin doğal bağışıklık sistemlerindeki bozukluklar nedeniyle ortaya çıkan hastalıklardır. Atak dönemlerinde ortaya çıkan yüksek miktarda iltihap biyobelirteçleri en belirgin semptomlarındandır. İltihap yükselmesine genelde ateş ve ağrı eşlik eder. Bu tez çalışmasında Anadolu için önemli 3 nadir otoinflamatuvar hastalık (Ailevi Akdeniz Ateşi, TNF Reseptör İlişkili Periyodik Sendrom ve Behçet Hastalığı) ile ilişkili mutasyonların alel yaşları antik ve modern Anadolu bireyleri üzerinden analiz edilecektir. Alel yaşı bir popülasyon genetiği parametresidir. Temelde bir mutasyonun bir popülasyonda ortaya çıktığı tarihten günümüze geçen zamanı belirtir. Alel yaşı birçok farklı yöntemle hesaplanabilir. Bu yöntemlerden bir tanesi jenealoji temelli hesaplamadır. Bu tez çalışmasında, jenealoji temelli yöntemle alel yaşı ve daha birçok parametreyi hesaplayan biyoinformatik araç olan Relate kullanılmıştır. Relate, verilen verideki bilgileri kullanarak her bir genom bölgesi için bir jenealoji ağacı oluşturmaktadır. Daha sonrasında mutasyonları bu ağaçların dallarına haritalayarak, haritalandıkları dallar üzerinden yaş hesaplamalarını yapmaktadır. Bu yöntem kullanılarak belirtilen üç hastalık ile ilişkili toplam 26 TNP için alel yaşı hesaplanmıştır (hesaplanan en alt sınır 981,452 jenerasyon & hesaplanan en üst sınır 74080,4 jenerasyon). Hesaplanan yaş sonuçlarında Ailevi Akdeniz Ateşi için Anadolu'da hesaplanan daha önceki sonuçlarına kıyasla daha eski sonuçlar elde edilmiştir. Buna ek olarak, ilgili TNP'lerin alel frekansları da hesaplanarak yaş ve frekans arasında herhangi bir ilişki korelasyon analizleri ile değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, yaş sonuçları ile frekans arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.
Fenotip çeşitliliğini açıklamada ALX4 varyantlarının protein modellerinde incelenmesi
ALX gen ailesi, embriyonik gelişimde önemli rol oynayan ve mutasyonlarında insanlarda kafatasında ve yüzde malformasyonlar gösteren homeodomain içerikli transkripsion faktörlerini kodlar. Ailenin üyelerinden ALX1 ve ALX3 mutasyonları proteinde işlev kaybı mutasyonlarına yol açarken, ALX4'te işlev kaybı ve kazanımı sonucu ortaya çıkan farklı fenotipler gözlenmektedir. ALX4'ün tamamının üç boyutlu yapısı ve bu davranışının nedeni henüz bilinmemektedir. Bu tez çalışmasında önce ALX4 proteini modellenmeye çalışılmıştır. Güvenilir modellenebilen homeodomain bölgesindeki değişikliklerin amino asit etkileşimlerine bakılarak fenotipe etkilerinin işlev kaybı veya kazanımı olması hakkında tahmin yürütülebileceği saptanmıştır.