3
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
Hepatosellüler karsinomda hedefe yönelik moleküler ajan tedavilerinin ağa dayalı keşfi
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most-deadly cancers and the most common type of primary liver cancer. Multikinase inhibitor Sorafenib is one of FDA approved targeted agents in HCC treatment. PI3K/AKT/mTOR pathway is altered in about 51% of HCC; hence, understanding how Sorafenib and PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors act at signaling level is crucial for targeted therapies and to reveal the off-target effects. In this work, we use gene expression profiles (GEPs) of HCC cells (Huh7 and Mahlavu) which were treated with seven different agents and their combination. Our aim is to reveal the important targets and modulators in agent treatments by inferring the dysregulation of Interactome. In other words, we search for the mechanism of action of the agents in a network context beyond the list of genes. For this purpose, we use the DeMAND (Detecting Mechanism of Action based on Network Dysregulation) algorithm developed by Califano Lab. DeMAND compares GEPs and assesses the change in the individual interactions from weighted interactome obtained from STRING database. As a result, we reconstructed 18 agent-specific networks from each GEPs. Each gene and interaction within these networks have a value signifies how strongly these genes are affected from the chemical network perturbation. Then, we found enriched pathways in each network. We initially compared the networks of single agents and their combination; i.e. PI3Ki-α, Sorafenib and their combined treatment. Then, we compared all networks simultaneously. The simultaneous comparison of the reconstructed networks at gene and pathway levels shows that several pathways and proteins are commonly affected across agent treatments (e.g., Wnt, HIF-1, Notch pathways and MCM proteins, mTOR). On the other hand, some pathways are only affected in a specific agent treatment (e.g., SNARE interactions).
İnvasiv duktal meme karsinoması ile ilişkili yanlış anlamlı mutasyonların olası yapısal ve fonksiyonel etkilerinin in silico tahmini ve değerlendirilmesi
İnvasiv Duktal Meme Karsinoması tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sorundur. İn situ meme kanseri hastaları için beş yıllık sağ kalım % 52 olmasına karşılık, metastatik meme kanseri hastaları için bu oran % 16'ya düşmektedir. Yüksek ölüm oranı ve etkili tedavilerin olmaması nedeniyle, metastasın önlenmesi ve tedavisi kanser araştırmalarının odak noktasıdır. Bu çalışmada, somatik mutasyon kataloğu COSMIC veri tabanından elde edilen İnvasiv Duktal Meme Karsinoması ve invasiv olmayan meme karsinoması türü olan İn Sitü Duktal Karsinoma örneklerine ait yanlış anlamlı mutasyonlardan sadece İnvasiv Duktal Meme Karsinomaya ait olanların seçilerek bu mutasyonların etkilerinin in silico olarak araştırılması, protein yapısı ve fonksiyonu üzerinde zararlı etkiye sahip mutasyonların saptanması amaçlandı. Yanlış anlamlı mutasyonların patojenite tahminleri PredictSNP v1 kullanılarak gerçekleştirildi ve 69 adet zararlı mutasyona sahip gen elde edildi. Elde edilen genlerin hangi yolaklara ait oldukları saptanarak İnvasiv Duktal Meme Karsinoması'nın invasyon ve metastasa sebep olabileceği düşünülen 'aderens bağlantı yolağı' ileri araştırmalar için seçildi. Bu yolağa ait genlerin (RHOA, Ep300, TCF7L2, CTNNB1, CREBBP ve EGFR) üç boyutlu protein yapıları oluşturuldu ve genlerde saptanan mutasyonların üç boyutlu protein yapıları üzerinde gösterilmeleri ve protein yapı/fonksiyonuna etkileri araştırıldı. Saptanan mutasyonlar ile ilgili literatür taraması yapıldığında farklı kanserlerde de bu mutasyonların meydana geldiği gözlemlendi ve bu mutasyonların İnvasiv Duktal Meme Karsinoması için de önemli olabileceği gösterildi. Bu nedenlerle, bulgularımız İnvasiv Duktal Meme Karsinomasının invasyon ve metastası için anlamlı sonuçlar sağlayabilir.
Kelch benzeri ECH ilişkili protein 1 ile nükleer faktör eritroid 2 ilişkili faktör 2 protein etkileşimine yönelik yeni inhibitörlerin moleküler modelleme uygulamaları ile geliştirilmesi
Nükleer Faktör Eritroid 2 İlişkili Faktör 2 (NRF2), insanlarda hücresel antioksidan tepkinin düzenlenmesinde anahtar bir transkripsiyon faktörüdür. Ayrıca NRF2, inflamasyon ya da hasar sonucu oluşan oksidatif strese karşı koruma sağlayan antioksidan proteinin ekspresyonunu düzenleyen önemli bir lösin fermuar (bZIP) proteinidir. Oksidatif stres koşulları altında Kelch Benzeri ECH İlişkili Protein 1 (KEAP1)'in aktivitesi azalır ve NRF2 çekirdekte birikir. Bu şekilde KEAP1, hücresel stresin kritik bir sensörü olarak işlev görür. KEAP1-NRF2-ARE yolağı, oksidatif stresi nötralize eden ana koruma mekanizmasıdır. Bu yolağın kanser, kalp-damar hastalıkları, diyabet, otoimmün hastalıklar gibi birçok hastalıkta koruyucu etkisi bulunmaktadır. Son yıllarda bu yolağın farmakolojik inhibisyonu, oksidatif stres ile karakterize edilen birçok kronik hastalığın tedavisi için umut verici olmaya başlamıştır. Bu tez çalışmasında, KEAP1-NRF2 etkileşimini hedef alan yeni inhibitörlerin moleküler modelleme teknikleri ile geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Bu doğrultuda, ChEMBL ve BindingDB veri bankalarından taranan 400 adet kimyasal bileşik KEAP1-NRF2 etkileşimine yönelik moleküler kenetlenme yöntemi ile incelenmiştir. Ayrıca, bu bileşiklerin vücuttaki Absorpsiyon, Dağılım, Metabolizma, Eliminasyon (ADME) özellikleri gibi ilaç metabolizmasını etkileyen temel parametreler ile farmakokinetik açıdan uygunlukları değerlendirilmiştir. Böylece, kanser, kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik süreçlerde etkili olan oksidatif stresin düzenleyicisi olarak görev alan KEAP1-NRF2 yolağını hedef alan, yan etkisi düşük ve daha etkin yeni ajanların moleküler modelleme yöntemleri ile geliştirilmesi amaçlanmaktadır. Sonuç olarak, bu yolağa yönelik yeni inhibitörlerin geliştirilmesi; zaman, maliyet ve insan gücü gereksinimlerini en aza indirerek, bilimsel ve ekonomik açıdan yüksek katma değer taşıyan bir tez çalışması ortaya koymayı hedeflemektedir.