Determination of MEIS1 (myeloid ecotrophic insertion site 1) expression profile in leukemia stem cells and investigation of the effect of MEIS1 inhibitors

Akut lösemi (AL), lösemik blastlara göre farklı alt tiplere ve immünofenotipik özelliklere sahip, zayıf, ilerleyici dirençli bir hematolojik hastalıktır. AL genetik değişikliklerin ve muhtemelen prognozunu ile dayanıklılığını belirleyen Lösemi Kök Hücre (LKH)'lerinin neden olduğu bir hastalıktır. LKH'ler, malign bir dönüşüm geçirmiş Hematopoietik Kök Hücre (HKH)'lerden türevli hücrelerdir. LKH sayısı az olsa da kendini yenileme, kemoterapiye direnç ve lösemi relapsı özelliklerine sahiptirler. MEIS1 (Miyeloid Ekotropik Entegrasyon Sitesi-1) proteini, Homeodomain (HD) proteinlerinin TALE (Üç Amino Asit Döngü Uzantısı) ailesinin bir üyesidir ve DNA'ya bağlanabilir. Çalışmalar, MEIS1 proteininin aşırı ekspresyonunun birçok kanserin tümör oluşumuna neden olabileceğini kanıtlamıştır. Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) ve Akut Miyeloid Lösemi (AML) hastalarında MEIS1 proteininin artan ekspresyonu belirlenmiştir. Yüksek MEIS1 ekspresyonu olan örneklerde konvansiyonel kemoterapiye direnç gözlenmiştir. MEIS1 proteininin küçük molekül inhibitörleri, kemoterapi direncinin MEIS1 proteininin lösemi ve LKH'leri üzerindeki etkisini ortadan kaldırmak için kullanılabilir. Bu çalışmada, lösemi gelişiminde etkili olduğu bilinen ve LKH'lerde tekrarlayan MEIS1 proteinlerinin araştırılması ve yeni geliştirilen ilaç yapılı MEIS1 İnhibitörleri (MEIS1i) ile MEIS aktivitesinin hedeflenmesi amaçlanmıştır. AML/ALL (n=65) hastalarından alınan Kİ-PK numunelerinin bu çalışmasında, MEIS1i'nin MEIS protein aktivitesi, LKH'lerinin hayatta kalması ve apoptotik yol üzerinde olumsuz bir etkisi olduğunu keşfettik. MEIS1i-1 ve MEIS1i-2 inhibitörleri, hasta örneklerinde kanser büyümesi ve hayatta kalma ile bağlantılı olduğu bilinen genlerin ekspresyon seviyelerini de azalttı. Bu çalışmada ayrıca MEIS1 gen ekspresyonunun lösemi nüksü ve kemoterapi tedavisine dirençte önemli bir rol oynadığını keşfettik. Bu çalışmalarda elde edilen bulgular, gelecekteki hayvan modelleri ve klinik öncesi çalışmalar için temel oluşturacaktır. Bu hedeflerin başarıyla tamamlanması, lösemiye etkili MEIS1i geliştirmesini sağlayacaktır; böylece lösemi tedavileri için alternatif bir ilacın geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.