The effects of 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (Aicar) on mitochondrial (Cardio)myopathy

Sağlıklı mitokondriler, ATP üretimindeki iyi bilinen rollerinin yanı sıra hücrelerin homeostazının korunması için de gereklidir. İşlevsiz mitokondriler, mitokondriyal hastalıklara yol açar ve çoğunlukla kalp ve iskelet kası gibi yüksek enerji düzeyi gerektiren dokuları etkiler. Mitokondriyal kardiyomiyopati ve mitokondriyal miyopatiyi modellemek amacıyla, kalp ve iskelet kasına özgü (hmKO) ve sadece iskelet kasına özgü (mKO) mitokondriyal aspartil-tRNA sentetazı (DARS2) silinmiş fareler kullandık. Çalışmamızda, bu fare modellerin semptomlarını hafifletmek amacıyla günlük 5-aminoi-midazol-4-karboksamidribonükleotid (AICAR) enjeksiyonu yoluyla AMPK aktivasyonu ve mitokondri miktarını arttırmayı amaçladık. Fenotipik semptomlarda bir iyileşme gözlenmedi; ancak, moleküler düzeyde, hmKO ve mKO modellerinin sırasıyla kalp ve iskelet kasındaki mitokondriyal biyogenez, metabolik aktivite, mitokondriyal entegre stres yanıtı ISRmt ve makro-otofaji belirteçlerinin ekspresyonlarını karşılaştırarak dokuya özgü yanıtlar tespit ettik. mKO farelerde mitokondriyal biyogenez belirteçlerinde bir artış, glikoz ve lipid metabolizmasında bir iyileşme, ATP seviyelerinde yükselme ve makro-otofajide bir artış olduğunu tespit ettik. Ancak hmKO farelerin kalp dokusunda mitokondriyal biyogenez belirteçlerinde azalma, glikoz metabolizmasına geçiş, ATP seviyelerinde azalma ve makro-otofajiye karşı potansiyel bir blokaj gözlemledik. Bu dokuya özgü AICAR tepkilerinin, makro-otofajinin işlevsel durumuna bağlı olabileceği sonucuna vardık.