Mitokondriyal miyopati'nin farede iyileştirilmesi

Solunum zinciri kusurlarının neden olduğu mitokondriyal bozukluklar geniş bir hastalık yelpazesini kapsar. Bu çalışmada, iskelet kasına özgü mitokondriyal aspartil-tRNA Sentetaz (DARS2) nakavt fare modelinin (mKO) moleküler ve morfolojik olarak ileri karakterizasyonu yapılmıştır. DARS2'nin iskelet kasındaki kaybı, mitokondriyal translasyonu bozmuş, ardından solunum zinciri yoksunluğuna, adaptif stres tepkilerinin aktivasyonuna, kusurlu Kompleks IV (COX) aktivitesi ve azalmış oksijen tüketimine neden olmuştur. Henüz mitokondriyal hastalıkların ilerlemesine engel olacak etkili bir tedavi yöntemi bulunamamıştır, ancak destekleyici yöntemlerin mitokondriyal miyopati belirtilerini hafifletmede etkili oldukları kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, destekleyici tedavi yöntemlerinin erken ortaya çıkan mitokondriyal miyopati vakaları ve ilgili hastalık modelleri üzerindeki etkileri keşfedilmeyi beklemektedir. Bu çalışmanın ikinci bölümünde, nakavt farelerde Ketojenik Diyet (KD) ve 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonükleosit (AICAR) tedavi yöntemlerinin terapötik etkilerine odaklandık. KD tedavisi, mitokondriyal entegre stres yanıtında (ISRmt) iyileşme gösterdi, artan COX aktivitesi dahil olmak üzere miyopati belirtilerini kısmen kurtardı ve mitokondriyal biyogenezi indüklemeden ve yaşam süresini uzatmadan otofajik akı üzerindeki tıkanıklığı ortadan kaldırdı. Lipit metabolizmasının analizi, DARS2'den yoksun iskelet kasının enerji üretimi için büyük ölçüde glikolize bağımlı olduğunu ve KD müdahalesinin metabolizmanın glikoz kullanımına daha fazla kaymasına neden olduğunu ortaya çıkardı. AICAR tedavisi ise kas rejenerasyonunu ve ISRmt ve otofajik blokta iyileşmeyi indükledi; bununla birlikte, COX aktivitesini daha da azalttı ve mitokondriyal biyogenez ve yaşam süresi üzerinde ise bir etkisi olmadı. Bu bulgular, mitokondriyal translasyon kusurlarının hastalık fenotiplerinin yönetimi hakkındaki bilgimizi genişletmektedir. Önemli olarak, erken başlangıçlı şiddetli miyopati belirtileri, geç başlangıçlı hafif miyopatiler için uygulanan potansiyel tedavilerle yeterli seviyede hafifletilemez olduğunu gösterdik, bu da hastalığa özel tedavilerin önemini vurgulamaktadır.