Identification of allosteric AKT inhibitors by computational methods

Klinik öncesi bilgilere ve tumor çeşitlerine gore, AKT kinazların birçok kanser türünün gelişiminde etkisinin olduğu bilinmektedir. Bu kanser türlerinin tedavisinde yol alabilmek için, AKT ve bulunduğu sinyal sistemini hedef alan küçük moleküllü AKT inhibitörlerinin üzerine çalışmalar yürütülmelidir. Şu ana kadar yapılan girişimlerin çoğunluğu AKT?nin kinaz bölgesini hedef alan inhibitörleri geliştirme üzerine yapılmıştır. Fakat, farklı serin/tironin kinazların ATP bağlanma ceplerindeki yüksek derecede benzerlikten ötürü, bu inhibitörler için seçicilik önemli bir problem teşkil etmektedir. AKT?nin PH bölgesindeki dizilim benzerliğinin kinaz bölgesindekine göre belirgin şekilde az olmasından ötürü, bu bölge ile etkileşen daha seçici inhibitörlerin geliştirilmesi önemlidir. Bu çalışmanın amacı sanal metodlar kullanarak AKT?nin PH ve kinaz bölgelerinin arasında kalan boşluğa bağlanması hedeflenen potansiyel allosterik AKT inhibitörleri belirlemektir. Bu amaç için, hem mevcut ligand yapılarını hem de protein yapısını baz alan farmakofor modeller oluşturulmuştur. Protein yapısını baz alan farmakofor modeller, AKT?nin allosterik bağlanma bölgesinin önemli özelliklerinin belirlenmesi ve kullanılması ile oluşturulmuştur. Literatürde önceden belirlenmiş ligandların üç boyutlu yapısal bilgileri kullanılarak ligandları baz alan bir farmakofor model oluşturulmuştur. Oluşturulan farmakofor modellere üç boyutlu benzerliğe göre veritabanı taraması yapılmıştır. Taramadan geçen bileşiklerin Glide yazılımı kullanılarak (doklama) bağlanma bölgeleri tahmin edilmiştir. Doklamadan en yüksek skoru elde eden bileşikler, birbirleri arasında iki boyutlu benzerlik, AKT1 ile yaptıkları etkileşimler, seçilen farmakor modellere uygunluk, ADME ve ilaç benzerliği kriterlerine göre detaylı olarak incelenmiştir. 3-metil-ksantin, kinolin-4-karboksamit ve 2-[4-(siklohekza-1,3-dien-1-il)-1H-pirazol-3-il]fenol türevleri AKT1?in allosterik inhibisyonu için potansiyel öncü yapılar olarak önerilmektedir.