Asimetrik sentez için hesaplamalı anlayış ile kinkona tabanlı katalizörler geliştirilmesi

3-substitüe 2-oksindollerin nitrosobenzen ile reaksiyonu çekici ürün dağılımına sahiptir. Bu reaksiyonda farklı biyolojik aktivitelere sahip iki farklı ürün elde etmek mümkündür. Ancak, nitrosoarenlerin yüksek reaktivitesi ve O- ve N-selektiviteyi etkileyen bilinmeyen faktörler nedeniyle bu ürünlerin regioselektivite ve enantioselektivitesini kontrol etmek zorlu bir süreçtir. Bu çalışmada, grubumuzda geliştirilen CIPOC (Potansiyel (Organo)Katalizörlerin Hesaplama Yoluyla Tanımlanması) adlı bir hesaplama yaklaşımını ilk kez kullanarak, hedef reaksiyonun aktivitesini ve seçiciliğini yönlendiren faktörler hakkında bilgi edinmeyi ve henüz keşfedilmemiş yeni katalitik yapıları ortaya çıkararak deneyleri yönlendirmeyi amaçladık. CIPOC, kuantum mekaniksel olarak optimize edilmiş geçiş konumu modelleri (teozimler) kullanarak optimal katalitik grupları ve bu grupların sübstrat etrafında üç boyutlu yerleşimlerini ve bu katalitik öğeleri, ilaç tasarımında yaygın olarak kullanılan farmakofor sorgu araçlarıyla organokatalizör veritabanının konformer kütüphanelerinde tarar. Hesaplamalar, hidroksiaminasyonun, tek adımlı bir eklenme-proton transfer mekanizmasıyla ilerleyen ana reaksiyon yolu olduğunu gösterdi. Veritabanımızdaki hiçbir katalizör, aminoksilasyon ürünlerinin dağılımını yönlendirmek için belirlenemedi. Hidroksiaminasyon reaksiyonu için ümit verici etkinlik ve seçicilik vadeden toplam 9 katalizör deneysel test edilmek üzere etkili ve seçici katalizörler olarak önerildi. Önerilen bileşikler arasında hedef reaksiyon için dört tanesi sentezlendi ve ilk kez aktivite için test edildiler. Reaksiyon şartlarını optimize etmek için reaksiyon süresi, sıcaklık, reaktan oranı ve çözücünün etkisi incelendi. Ürünlerin karakterizasyonu, protonlama ile N-O bağının önemli ölçüde zayıflamasını gösteren hesaplamalara ileveten doğrulanan, aminoksilasyon ürünü için basit bir ayrışma yoluna işaret etti. Ayrışma ürünleri, terapötik bileşiklerde yaygın olan C3-hidroksi taşıyan stereojenik merkeze erişim açısından özellikle ilgi çekicidir. Ayrışma ürünü ve buna bağlı olarak da aminoksilasyon ürünü için en yüksek enantioselektiviteye %98.4 olarak 0°C'de üre içeren kinkona katalizörü kullanılarak ulaşıldı.