BO-264: Highly potent TACC3 inhibitor as a novel anticancer drug candidate

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser türü olup kanser kaynaklı ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılmasına ve farklı yaklaşımlar içeren kanser tedavileri mevcut olmasına rağmen, agresif kansere sahip hastaların sadece bir kısmında tedaviye tam yanıt ve/veya uzun yasam süreleri gözlemlenmiştir. Mikrotübüllerin yeniden düzenlenme ve dağılımı hücre bölünmesi sırasında önemli bir adım olduğundan, bu ve benzeri süreçleri bozan ilaçlar kanser çalışmalarının ana odaklarından biri olmuştur. Anti-mikrotübül ajanları klinikte sıkça kullanılmasına rağmen, normal hücrelerde gözlenen sitotoksite ve ilaç direnç gelişimi halen önemli sorun teşkil etmektedir. Bu yüzden, normal hücrelere zarar vermeden, seçici ve etkili bir şekilde kanser hücrelerini hedefleyen alternatif tedavi seçeneklerinin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. TACC3 geni, dönüştürücü asidik sarmalanmış sarmal (TACC) gen ailesine mensup olup mitoz sırasında sentrozomal adaptör olarak görev yapıp mikrotübül stabilizasyonunu sağlarken interfaz sırasında ise gen transkripsiyonu ve hücre göçünü düzenler. TACC3 seviyesinin birçok farklı kanser türünde artış göstermesi ve kanserin ilerlemesiyle olan ilişkisi, TACC3'ü cazip bir terapötik hedef yapmaktadır. TACC3'ün onkojenik aktivitesi çoğunlukla in vitro çalışmalarıyla belirlenmiş olup, klinikte test edilebilecek etkinlikte bir TACC3 inhibitörü bulunmamaktadır. Bu nedenle, bu tez çalışmasında rasyonel ilaç tasarım ve tarama yaklaşımlarının birleşimiyle in vitro ve in vivo sistemlerde yüksek etki ve düşük toksisite ile TACC3'yi hedefleyen ve gelecekte ilaç geliştirilmesine uygun özgün bir aktif molekül saptamayı ve karakterize etmeyi amaçladık. BO-264, TACC3 ile doğrudan etkileşimi hedef bağlanma yöntemi, ilaç-eğilim duyarlı hedef dengesi yöntemi ve izotermal kalorimetri metotları gibi birçok biyokimyasal metot ile doğrulanmış bir TACC3 inhibitörü olarak saptanmıştır. BO-264, mevcut diğer iki TACC3 inhibitörüne kıyasla, özellikle bazal ve HER2+ meme kanseri hücre hatlarında mitotik ilerleme ve hücre canlılığını baskılamada daha üstün etki göstermiştir. Ayrıca, birçok NCI-60 insan kanser hücre hattı ile (hücrelerin %90'inindan fazlası 1 µM hücre büyüme inhibisyonu değeri göstermiştir) ve birçok kanser türünde onkojenik etkiye sahip FGFR3-TACC3 füzyon proteinini içeren hücre hatlarında nanomolar seviyede yüksek etki göstermiştir. En önemlisi, BO-264 normal hücrelerde herhangi bir sitotoksisite yaratmamıştır. Bununla beraber, BO-264'ün oral kullanımı hem meme hem de kolon kanseri sinjenik ve zenograft fare modellerinde belirgin hiçbir organ toksisitesi oluşturmadan tümör büyümesini baskılamış ve hayatta kalım süresini arttırmıştır. Son olarak, TACC3 seviyesi meme kanseri hastalarında güçlü bağımsız bir prognostik faktör olarak belirlenmiştir. Özetle, klinik öncesi bulgularımız BO-264'ü meme ve kolon kanserinde TACC3'yi hedefleyen, etki potansiyeli yüksek ve toksisitesi olmayan bir anti-kanser ajanı olarak sunmakta ve bu molekül daha iyi ilaç-benzeri özellikler kazandırmak adına geliştirilebilecektir.