Genetic investigation of idiopathic liver injury in children by whole exome sequencing

Çocuklarda görülen karaciğer hastalıkları, dünya çapında önemli bir sağlık sorunu oluşturmaktadır. Bu hastalıklar çeşitli nedenlerden dolayı ortaya çıkmakta olup sebebi bilinemeyen karaciğer hasarları, tanı ve tedavi süreçlerini zorlaştırmaktadır. Örneğin, pediyatrik akut karaciğer yetmezliği vakalarının yaklaşık yarısında hastalığın sebebi hala belirlenememiştir. Bu belirsizlik, hastalara erken teşhis konulmasını ve tedavi seçeneklerinin zamanında değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Tüm ekzom dizilime (WES) gibi genom çapındaki yaklaşımlardan yararlanılan son çalışmalar, idiyopatik karaciğer hasarının şimdiye kadar sessiz kalan monogenik karaciğer hastalıklarından kaynaklanabileceğini göstermiştir. Biz de çalışmamızda çocuklarda karaciğer hasarının monogenik etkenlerini belirlemeyi hedefledik. Çalışmamızda, sebebi bilinmeyen tekrarlayan yüksek transaminaz seviyeleri (rELT) veya belirsiz akut karaciğer yetmezliği (ALF) teşhisi konulan 20 pediyatrik hastaya WES yöntemi uyguladık. Hepatobiliyer semptomlarla ilişkilendirilen 380 geni içerecek şekilde hazırladığımız bir gen paneli kullanarak hastalığa neden olabilecek genetik varyantları inceledik. Analizlerimiz sonucunda, beşi rELT ve biri ALF hastası olan toplam altı hastada, dokuz farklı gende nadir görülen eş anlamlı olmayan mutasyonlar tespit ettik. Ardından, her bir hastada gözlemlenen klinik fenotip ile mutasyona uğrayan gen arasındaki nedensel uyumu, vaka düzeyinde derinlemesine bir değerlendirme yaparak değerlendirdik. Sonuç olarak, rELT tanılı on hastanın dört tanesinde genetik tanı koyduk. ACOX2 ve PYGL genlerinde bulduğumuz iki yeni mutasyon, monogenik karaciğer hastalıklarında rol oynayan genetik mutasyonların spektrumunu genişletti. Ek olarak, ABCB4 ve PHKA2 genlerinde daha önceden hastalık yaptığı bilinen iki mutasyon tespit ettik. Son olarak da rELT veya ALF hastalarında CDAN1, JAG1, PCK2, SLC27A5 veya VPS33B genlerinde belirsiz öneme sahip (VUS) beş varyant belirledik. Çalışmamız, çocuklardaki idiyopatik karaciğer hastalıklarını anlamak ve tedavi etmek için WES kullanımının erken tanı ve kesin tedavi sağladığını desteklemektedir. Bu sayede doktorlar karaciğer hasarına katkıda bulunan genetik varyantları tanımlayarak hastalığın ilerleyişini daha doğru bir şekilde tahmin edebilir, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri sunabilir ve gerektiğinde karaciğer nakli konusunda karar verebilir.