Exploring the mode of action of multifunctional organocatalysts

Kuantum mekanik hesaplamaları, organokatalitik reaksiyon mekanizmalarını başarılı bir şekilde ortaya çıkarmış ve sonuçlarını açıklamıştır. Bununla birlikte, karmaşık çok fonksiyonlu organokatalizörlerin etki mekanizmasını anlamak, sayısız konformasyonel serbestlik derecesi nedeniyle zorlu bir hal almaktadır. Bu çalışma, CIPOC (Potansiyel (Organo)Katalizörlerin Hesaplama ile Tanımlanması) adında bir hesaplama protokolünü sunmaktadır. Bu protokol, kuantum mekanik hesaplamaları ve ilaç tasarım araçlarını birleştirerek karmaşık çok fonksiyonlu organokatalizörlerin etki mekanizmasını ve etkin konformasyonlarını keşfetme zorluklarını ele almayı amaçlamaktadır. CIPOC, belirtilen amaçlarla kullanılmıştır: (1) dimetil malonatın trans-(β)-nitrostiren ile asimetrik konjuge eklem reaksiyonunu katalizlemek için yeni kiral katalitik yapılar keşfetmek, bu da gamma- aminobütirik asit (GABA) benzerlerine erişimi mümkün kılmaktadır ve (2) oksindolün nitrosobenzen ile reaksiyonunda dimerik kinidinin etki mekanizmasını ortaya çıkarmak, bu reaksiyonda beklenmedik şekilde aminooksilasyon ürünleri elde edilmiştir. Dimetil malonatın trans-(β)-nitrostiren ile reaksiyonunu Takemoto'nun katalizöründen sekiz kat daha hızlı bir şekilde katalizleyen yeni bir 2-aminoDMAP/üre katalizörü keşfettik. Kinidin dimerinin nitrosobenzen ile protonlanmış amin tarafından bağlandığını, katalizör yapısındaki her iki hidroksil grubunun substratlarla etkileşime girdiğini ve enolatı yönlendirdiğini ve bu şekilde birleşik bir eklenme-proton transfer yolu oluşturduğunu gösterdik. Ayrıca, her iki çalışma da katalizör distorsiyonunun katalitik aktiviteyi belirlemedeki önemini ortaya koymuş olup, asitlik düzeyi daha düşük olsa bile üre bazlı katalizörlerin, tiyoüre analoglarına kıyasla olağanüstü performansa sahip olduğunu vurgulamıştır. Katalizörlerin mekanizma ve seçicilik üzerindeki etkisi detaylı bir şekilde incelenmiş ve açıklanmıştır. Önemli geçiş hallerinde katalizörlerin temel etkileşimleri ve bağlanma tercihleri araştırılmış ve reaksiyonun seçiciliğini etkileyen faktörler açıklığa kavuşturulmuştur. Bu çalışma, karmaşık çok fonksiyonlu katalizörlerin etki mekanizmasını ve etkin konformasyonlarını keşfetme zorluklarına yeni bir bakış açısı sunmaktadır. Belirli bir hedef reaksiyon için potansiyel katalizör adaylarını belirleyebilen otomatik bir aracın geliştirilmesi, organokatalizör tarama sürecini büyük ölçüde kolaylaştırabilir.