Ligand bağlanma özelliklerinin değerlendirilmesinde hesapsal yaklaşımlar: Nmda reseptörü olgusu

İlaç tasarımında önemli konulardan biri, reseptör ligantlarının biyolojik aktivitesinin tanımlanmasıdır. Ligantların geliştirilmesi, sentezi ve aktivite ölçümleri büyük öneme sahiptir. Ancak, deneysel çalışmalarda belirli sınırlamalar vardır; potansiyel olarak aktif olan tüm molekülleri kapsayan çok sayıda bileşiğin sentezi gerçekçi değildir. Bu nedenle bilgisayar destekli çalışmalar glutamat reseptörleri için tasarlanan ligantlar ile ilgili deneysel çalışmalara değerli bir yardımcı olabilir. Moleküler Dinamik ve Kuantum Kimyasal yaklaşımların güçlü yönlerini birleştirerek, ilaç tasarım çalışmalarının daha odaklanmış bir denetimi, karakterizasyonu ve rasyonalizasyonunun oluşturulmasına izin verilir. Bu tezde, biyolojik olarak aktif moleküllerin seçiciliğe neden olan kendine özgü özelliklerini araştırmak için hesapsal yöntemler kullanılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları 4 bölümde tanıtılacaktır. 4. ve 5. bölümlerde agonistler, antagonistler ve kısmi agonistler arasında kuantum kimyasal tanımlayıcılara ve serbest Gibbs bağlanma enerjilerine dayanarak ayrım yapılması amaçlanmıştır. Ligantların NMDA reseptörü GluN1 altünitesine bağlanmasında rol oynayabilen çeşitli moleküler özellikler ve hesaplanan Gibbs serbest enerjileri ligantların etkinlikleri ve bağlanma afiniteleri arasında bir bağlantı sağlamak için ayrıca kullanılmıştır. Proteinlerdeki amino asitlerin ve ligantların asitlik sabitlerinin öngörülmesi, ligandın hedef proteine bağlanma ilgisi ve etkinliği hakkında bilgi sahibi olmamızı sağlar. pKa'ların önemini göz önüne alarak, karboksilik asitlerin atomik yüklerinin ligantların pKa tahminiyle nasıl ilişkili olabileceği Bölüm 6'da açıklanmıştır. Biyolojik olarak aktif ligantların stereo seçiciliğinin kökenlerine ışık tutmak için, potansiyel androjen reseptörü antagonistleri olan 2-tiyohidantoinler için çeşitli mekanik yollar değerlendirilmiş ve sonuçlar Bölüm 7'de verilmiştir.