Biyomoleküler sistemlerde fonksiyonel hareket mekanizmasi üzerine hesaplamalı ve deneysel araştırmalar

Proteinlerin doğal hallerinde sergiledikleri görünürde rastgele dalgalanmalar, işlevsel geçişlerde etkisinde oldukları global/kooperatif hareketlerden önemli katkılar barındırır. Proteinlerin iç dinamiğini kullanan elastik ağyapı modelleri (ENM) gibi hesap açısından verimli ve sağlam yaklaşımlar, deneysel ve hesaplamalı çalışmaları birleştiren hibrit yaklaşımlara altyapı oluşturması açısından çok değerlidir, ve her bir uygulama alanının kapsamını genişletirler. ENM global modları fonksiyonel önem gösterir ve işlevsel konformasyonel değişikliklerle iyi örtüşürler. Bu tezin amacı, kararlı formları birbirine bağlayan geçiş patikaları üreten mevcut hesaplama tekniklerini ileriye götüren pratik bir platform oluşturmaktır. Bu çalışmada, anizotropik ağyapı modeli (ANM) düşük frekans modlarının Langevin dinamiği (LD) simülasyonlarını yönlendirme için kullanıldığı hibrit bir yaklaşım olan, ANM rehberli LD simülasyonları (ANM-LD) yöntemi geliştirilmiştir. ANM-LD'de, başlangıç konformasyonu her döngüde hedef yapı ile örtüşen ANM modu yönünde deforme edilir, gerçekleştirilen kısa atomik LD simülasyonları ile sistemin etkileşimlerinin ve enerjisinin düzeltilmesinden faydalanarak bu şekilde simülasyonlarda hedef yapıya yaklaşılır. Yöntemin, fiziksel olarak anlamlı geçiş patikaları oluşturma ve son haline yaklaşma açısından ayrıntılı bir değerlendirmesi bir grup protein için gerçekleştirilmiştir. Örnek sistem olarak, adenilat kinaz ve maltoz taşıyıcı proteini için analiz ve sonuçlar sunulmuştur. Apo, ATP- ve Geldanamisin (GDM)- bağlı ısı şok proteini 90 (Hsp90) sistemlerinin ANM-LD simülasyonları, Hsp90-GDM AFM deneyleri ile birleştirilerek, sıcaklığın Hsp90-GDM bağlanma dinamikleri üzerindeki etkisi incelenmiştir. Son olarak, klasik moleküler dinamik simülasyonları, ENM ve ANM-LD yöntemleri, CRP dinamiğini araştırmak için kullanılmıştır.