Deepkinzero: Zero-shot learning for predicting kinase phosphorylation sites

Protein kinazlar, diğer proteinlerin fosforilasyonunu katalize eden büyük bir enzim ailesidir. Protein aktivitesi için moleküler anahtarlar olarak görev yaparlar ve fosforilasyon olayları vasıtasıyla hücre içi sinyal iletimini düzenlerler. Bu sebeple, bir çok hücresel mekanizmada, merkezi bir rol üstlenirler. Öte yandan, kinaz proteinlerinin fonksiyonel bozukluklarının da birçok hastalıkla ilişkili olduğu belirlenmiştir. Hücredeki normal ve arızalı sinyallerin anlaşılması için, fosforilasyon bölgelerinin tanımlanması ve bu bölgelerin fosforilasyonunda hangi kinazların görev aldığının belirlenmesi gerekir. Kütle spektrometresindeki son gelişmeler, fosforilasyon bölgelerinin proteom seviyesinde hızlı bir şekilde tanımlanmasını olanaklı kılmıştır. Alternatif olarak, protein dizisinde fosforilasyon yerlerini tahmin eden birçok hesaplamalı yöntem de mevcuttur. Bir fosforilasyon bölgesi, deneysel ya da hesaplamalı yöntemlerle belirlendikten sonra, bu bölgeyi hangi kinazın fosforile ettiğini belirlemek ise bir sonraki soruyu oluşturur. Fosforilasyon bölgelerini tahminleyen mevcut hesaplamalı metotların bir kısmı, kinaza-özgü tahminler sunsa da bu yöntemler konvensiyonel gözetimli öğrenme tekniklerine dayandıkları için, ancak bir çok fosforilasyon bölgesi bilinen kinazlar için yeni bölgeleri tahminleyebilirler. Bu zamana kadar üzerine eğinilmemiş bir problem ise daha önce fosforile ettiği hiç bir bölge tespit edilmemiş olan kinazlar için tahmin yapabilmektir. Klasik gözetimli tekniklere dayanan yöntemlerinden hiçbiri, bu tür kinazlar için bağlanma bölgelerini öngöremeyecektir. Bu çalışmada, fosforilasyon bilgisi olmayan kinazlar için sıfır-vuruşlu ögrenme yaklaşımına dayanan DeepKinZero'yu sunuyoruz. DeepKinZero fosforilasyon yerinin merkezde olduğu peptit dizisini girdi olarak alır ve çift yönlü tekrarlayan sinir ağı ile bu dizileri bir vektör uzayına yerleştirir. Kinazları da fonksiyonel özelliklerine ve protein dizilerine göre bir vektör uzayına yerleştirilir. Fosforilasyon bölgesinin çok boyutlu uzayda temsili ile kinazların temsili arasında tanımlanmış bir uyumluluk fonksiyonu aracılığıyla, DeepKinZero fosforile ettiği bölgelerin bilindiği kinazlardan bu bölgeleri bilinmeyen kinazlara bilgi aktarır. Hesaplamalı deneylerimiz, DeepKinZero'nun taban modellerine göre doğrulukta 30 kata varan artış sağladığını göstermektedir. DeepKinZero'nun önceden fosforilasyon bölgeleri bilinmeyen kinazların fosforilasyon bölgelerini tahminleyerek, önemli ilaç hedefleri olan ve az çalışılmış bu kinazlar hakkındaki mevcut bilgi birikimini artırmasını bekliyoruz.