Bağlantı haritalaması ve eksom dizileme ile hastalık geni arama

Bir hastalık geninin tanımlanması hastalık patogenezinin moleküler mekanizmasının anlaşılmasının yanısıra, gen fonksiyonu üzerine bilgimize katkıda bulunması açısından da kilit öneme sahiptir. Bağlantı haritalaması, bir ailede hastalığa yol açan geni içeren genom bölgesini belirlemek için kuvvetli bir yöntemdir. Hastalık lokusu belirlendiğinde, o lokustaki genlerde hastalıkla ilişkili olabilecek varyantlar aranır. Dizileme teknolojilerinde son on yıldaki gelişmeler mutasyon aramayı çok kolaylaştırmıştır; küçük bir ailede bile hastalığa sebep olan mutasyonun belirlenmesi artık mümkündür. Bu çalışmada, beş kalıtımsal hastalıkla ilişkili genler belirlendi. Akraba evliliği yapmış dört Koni ve Çubuk Distrofisi (KÇD) hastalı büyük bir ailede yeni bir hastalık geni olan POC1B'de bir homozigot mutasyon (p.R106P) tanımladık. Büyük bir ailenin Optik Atrofi (OPA) hastası dört bireyinde, diğer bir sentriyol protein kodlayan CEP290 geninde homozigot bir yanlış anlamlı mutasyonu (p.Q21P) belirledik. Ayrıca, bu hastaların üçünde, ACSS3 geninde, hastaların en az ikisinde görülen göz dışı semptomların temelini oluşturabilecek yeni, homozigot ve muhtemelen zararlı bir varyant bulduk. Çalıştığımız diğer üç nörolojik hastalıkta, hepsi homozigot ve güdük proteine yol açan nedensel mutasyonlar bulduk: Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) için ALDH1B1 p.G388EfsX23, Rett Sendromu (RTT) için P2RX6 p.K331EfsX26 ve İnfantil Nöroaksonal Distrofi (INAD) için NALCN p.Q642X. Ayrıca, büyük ailelerde çalışmanın bir zorluğu OPA ailesinde gösterilmiştir: değişken fenotipin temelinde iki hastalık geninin birden olması yatmaktadır. Bulgularımız, yeni nedensel genler belirlediğimiz CORD, OPA, ALS, RTT ve INAD hastalıklarının fenotip spektrumlarını genişletmiş ve yeni hastalık genlerinin işlevlerine ışık tutmuştur. Tanımış olduğumuz genlerin çalıştığımız ailelerle benzer hastalık taşıyan ailelerde mutasyon için taranması o ailelere yarar sağlayabilir.