Involvement of tissue transglutaminase (TG2) isoforms in the development of renal cell carcinoma

Transglutaminaz 2 (TG2) proteini çok fonksiyonlu bir enzim olarak tüm hücrelerde ifade edilir. TG2'nin epitelyal-mezenkimal geçiş (EMG), metastaz ve kanser kök hücre özelliği kazanımı gibi patolojik süreçler üzerindeki etkileri bu proteini kanser tedavisinde önemli bir hedef haline getirmiş olup söz konusu etkiler TG2'nin GTPaz aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. Literatürde ilk defa grubumuz tarafından yapılan çalışmalar TG2'nin RCC metastaz riski ve düşük hasta sağ kalımı ile ilişkisini ortaya koymuştur. Daha sonra yapılan çalışmalar verilerimizi doğrulamış ve TG2 proteinini RCC hastalığının ilerlemesi ile yakından ilişkilendirerek kanser tedavisinde önemli bir hedef molekül olarak öne çıkarmıştır. TG2 proteininin tanımlanmış protein kodlayan dört izoformu bulunmaktadır. Hücrelerde alternatif mRNA uç birleştirme sonucunda üretilen bu izoformlar tam uzunluktaki TG2 proteinine kıyasla düşük GTP ilginliği ve düşük transamidaz aktivitesi göstermekte olup yüksek GTPaz aktivitesine sahiptir. Son yıllarda normal böbrek ve RCC tümör dokularıyla yapılan bir gen ifade analizinde RCC olgularında ifade edilen farklı TG2 transkriptlerinin varlığı ortaya konmuştur. Bu çalışmadan hareketle mevcut tez kapsamında öncelikle daha büyük bir hasta popülasyonu incelenerek TG2 ve izoformlarının RCC hastalarında artış gösterdiği grubumuz tarafınca doğrulanmıştır. Daha sonra TG2 izoform ifadesine bağlı hücre transformasyonunun moleküler mekanizmalarını anlamak amacıyla her bir TG2 izoformunun renal proksimal tübül epitel hücre (RPTEC) modelinde ifade edilmesinin bu hücrelerdeki kanser transformasyonu üzerine etkisi incenmiştir. Bu bağlamda TG2 izoform ifadesi indüklenen RPTEC'lerin çoğalma/büyüme hızlarının arttığı, hücre döngüsünde ilerledikleri, EMG sürecinin aktive olduğu ve hücrelerin invaziv potansiyelinin arttığı gösterilmiştir. Elde edilen bulgularımız RCC gelişiminde hücre transformasyon ayağında TG2 izoformlarının önemini göstermekte ve böbrek kanseri tedavisinde TG2 ile izoformlarının hedeflenmesinin önemine işaret etmektedir.