Identification of ATP8A2 gene mutation in a consanguineous family segregating cerebellar atrophy and quadrupedal gait

Serebellar ataksi, mental retardasyon ve dengesizlik sendromu, serebellar atrofi, dizartirik konuşma ve el ayak üzerinde yürüme ile tanımlanan nadir heterojen bir sinirgelişimsel hastalıktır. Burada, hastalığın otozomal resesif olarak aktarıldığı bir ailede, ebeveynleri arasında akraba evliliği bulunan etkilenmiş dört bireyin durumu tanımlanmıştır. Etkilenmiş iki bireyde yüksek çözünürlüklü genotipleme yöntemi ileyapılan homozigotluk haritalaması sonucu 13q12, 19p13.3, 19q13.2 ve 20q12 üzerinde dört adet ortak homozigot bölge tespit edilmiştir. Bu bölgelerin etkilenmiş bir bireyde hedefe yönelik yeni nesil dizilemesi sonucu bulunan varyantlar, ?dbSNP132? ve ?1000 genomes? veri tabanlarında filtrelenmiş ve 11 adet yeni protein yapısını değiştiren varyant belirlenmiştir. Bu varyantların, kişisel genom veri tabanlarında ve eksom dizileme veri setlerinde filtrelenmesi, segregasyon analizi, aynı bölgeden bireylerde toplum taraması ve öngörü yaklaşımları ile elenmesi sonucu olarak, ailede hastalığın kalıtımı ile uygun ATP8A2 üzerinde yeni bir yanlış anlam mutasyonu, p.I376M, ortaya çıkmıştır. Mutasyon E1-E2 ATPaz etki alanında evrimsel olarak son derece korunmuş C-terminal transmembran bölgesinde yer almaktadır.ATP8A2 en çok beyinde ifade edilir, özellikle motor koordinasyondan sorumlu serebellumda en yüksek seviyededir. Atp8a2 geni eksik farelerde motor nöronlarda bozuk aksonal transporttan kaynaklı ciddi serebellar ataksi ve vücut titremesi görülmüştür. Yakın zamanlarda, t(10;13) dengeli translokasyon taşıyan alakasız bir bireyin ATP8A2 bozulması sonucu ciddi mental retardasyon ve hipotoni gibi benzer nörolojik fenotipleri taşıdığı gösterilmiştir. Bu bulgular, insanlarda duruş ve yürüyüş için gereken serebro-serebellar yapıların gelişmesinde ATP8A2?nin bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Ahahtar Sözcükler: ATP8A2, serebellar hipoplazi, hedefe yönelik yeni nesil dizileme, el ayak üzerinde yürüme, CAMRQ