The role of lipid induced integrated stress response in metaflammation and atherosclerosis

Hücresel ve metabolik homeostazı sağlayan endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondri gibi organellerde metabolik aşırı yüklenme sonucu oluşan kronik metabolik inflamasyon, tip II diyabet, obezite ve ateroskleroz gibi metabolik hastalıklara neden olur. Endoplazmik retikulum, lipid biyosentezi, protein olgunlaşması ve kalsiyum depolaması gibi hücresel metabolizmadaki kritik rollerine ilaveten katlanmamış protein yanıtı (KPY) olarak adlandırılan bir stres yanıtı yolu ile hücresel homeostazı korumaktadır. Hücresel homeostazı bozan çeşitli çevresel uyarıcılara cevap olarak, KPY hücresel fonksiyonları yeniden kazanmak için hayatta kalma yanlısı bir mekanizma olarak aktive edilir. Ancak, uzun süreli Endoplazmik Retikulum (ER) stresi durumlarında KPY hücreleri inflamasyon ve apoptik ölüme sürükler. Aktif KPY, artmış inflamasyon ve apoptoz, ER'i metabolik hastalığa bağlayan ve aterosklerozda aktif olan belirteçlerdir. KPY'in inhibisyonunun ateroskleroz gelişimini önlediği deneysel olarak gösterilmiştir. KPY'in bir kolu olan protein kinaz R benzeri ER kinaz (PERK) – ökaryotik inisiyasyon faktörü 2 (eIF2) ve entegre stres tepkisi (EST) adlı bir başka stress yanıti ile örtüsmektedir. EST eif2'ın fosforilasyonu ile genel proteine çevrim mekanizmasını bloke eder. EST'in belirteçlerinin aterosklerotik plaklarda aktive oldukları bilinmektedir ve aterosklerozun ilerlemesine neden olabileceği düşünülmektedir. Bu metabolik yolaklara ateroskleroz sürecinde ve makrofajlarda müdahale etmek için yakın zamanda keşfedilen üç küçük moleküler inhibitörden yararlandım. Bu yöntemde ADKA (ATP analoguna duyarlı kinaz aleli) teknolojisini PERK kinaza uygulayarak, kimyasal-genetik yöntem ilede bu kinazın aktivitesini ateroskleroz sürecinde ve makrojalarda kapatabildim. Bu değişik yöntemler ile EST stres yolağına birçok moleküler seviyede müdahale etme şansım oldu. Bu teknololojileri EST'nin, özellikle KPY ile örtüşen PERK-eIF2 yolağının makrofajlarda yağ yüklemesiyle artan mitokondriyel reaktif oksijen türevlerinin (mtROT) üretimi, inflamazom aktivasyonu ve interlökin-1 beta (IL-1) gibi inflamatuvar sitokinlerin salınımı ve bunların aterosklerozdaki rolünü incelemek için kullandım. Yağ kaynaklı ER stres koşullarında, PERK'den Aktifleştirici Transkripsiyon Faktörü 4 (ATF4)'e sinyalizasyon, Uyarılmış Putatif Kinaz-1(PINK1) sinyal yolunun, PINK1'ı parçalayan ve uyarılmış putatif kinaz 1 (PINK1)'ı parçalayan ve PINK1 / Parkin mitofaji yolağını bloke eden mitokondriyal proteaz Lon Proteaz 1 (LONP1)' in transkripsiyon düzeyinde yapımını indüklediğini ve bunun sonucunda mtROT üretiminde, inflamazom aktivasyonunda ve interlökin 1- beta (IL-1) salınımında bir artışa neden olduğunu keşfettim. Ayrıca, inhibitörlerin bu etkilerinin in vitro çalışmalar ile sınırlı olmadığını, aynı zamanda hiperkolesterolemik apolipoprotein – E-/- (apoE-/-) farelere tatbik edilmesiyle hiperlipideminin neden olduğu inflamazom aktivasyonunu sınırlandırdığını ve sonuç olarak aterosklerozun ilerlemesini baskıladığını keşfettim. Bu sonuçlar, hiperkolesterolemi ile artan EST sinyal yolağının baskılanmasının aterosklerozu azaltmak için terapötik bir yaklaşım olarak kullanılabileceğine işaret etmektedir.