Glioblastoma anjiyogenezinde epitelyal endotelyal geçişi

Glioblastoma multiform (GBM) yetişkinlerde anormal vaskularizasyon ile birlikte seyreden, büyük oranda tedavi edilemeyen, en agresif ve invazif primer beyin tümörüdür. Tümör vaskularizasyonu tümör kitlesi içinde malign olmayan endotelyal hücrelerin oluşturduğu önceden var olan kan damarlarından yeni damarların oluşması olarak düşünülür. Vasküler mimikride (VM) ise vasküler kanallar tümörün içerisindeki agresif tümör hücreleri tarafından meydana getirilmektedir, bu olasılıkla anti anjiyojenik tedavinin başarısız olmasının sebebidir. GBM'de vaskulogenezin altında yatan moleküler mekanizmalar henüz aydınlatılmamış ise de glioblastomada hem VM hem de kanser kök hücrelerinin endotelyal hücrelere transdiferansiasyonu bildirilmiştir. Epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) tümör hücrelerinin metastatik potansiyelini arttmasında rol oynayan, dinamik ve tersine çevrilebilir bir süreçtir. Farklı çalışmalar EMT'nin anjiyogenez ve VM'de bir role sahip olabileceğini göstermiştir. Mitokondriyel DNA (mtDNA) deplesyonu kanserde habisliği belirleyen önemli bir etmendir. Gliomalarda mtDNA kaybı görülmekle birlikte, mtDNA kaybının EMT ile ilişkisi ve glioblastoma vaskulogenezindeki rolü bilinmemektedir. Bu çalışmada, glioblastoma hücrelerinde mtDNA kaybının EMT'deki ve izleyen vaskulogenik özelliklerde ve endotelyale farklılaşma potansiyelindeki artıştaki rolü araştırılmıştır. U87-MG ve A172 hücre hatları GBM modeli olarak kullanılmıştır. mtDNA deplesyonu için etidyum bromür (EtBr) uygulanmıştır. mtDNA kaybının mezenkimal hücre belirteçlerinin ekspresyonunu arttırarak EMT'yi indüklediği gösterilmiştir. Artan mezenkimal özelliklere uyumlu şekilde, Matrigel'de tübüler ağ oluşumu, transwell sisteminde invazyon, sferoid oluşumu ve endotelyal farklılaşma kapasitesi mtDNA'sı azaltılmış hücrelerde parental hücrelere göre artmıştır. Düşük mtDNA düzeylerinin EMT'yi indüklediği, VM özelliklerini ve endotelyal farklılaşma kapasitesini invazif özellik ile birlikte arttırdığı önerilmiştir. Bu çalışmada, mtDNA deplesyonu, GBM'de EMT'yi ve vaskulojenik özelliklerdeki artışı belirleyen önemli bir etken olarak bulunmuştur. mtDNA deplesyonu glioblastoma tedavisinde terapötik bir hedef olabilir.