Prediction of prognosis and chemosensitivity in gastrointestinal cancers

Kolon ve mide kanserleri en kötü sağkalım görülen üçüncü ve beşinci kanser türleridir. Her iki kanserde de cerrahi rezeksiyon temel tedavi seçeneği olarak sunulmakta ve kuratif olabilmektedir. Ancak operasyon sonrası adjuvan kemoterapi ihtiyacı olup olmadığı kararı, özellikle evre 2 hastalar için önem arz etmektedir. Zira kemoterapi alan hastalardan bir kısmının prognozunda anlamlı bir iyileşme gözlenememektedir. Rekurans riski yüksek hastaları tahmin etmek amacıyla klinik risk faktörleri değerlendirilmektedir, ancak bu yaklaşım henüz standart bir uygulama haline getirilememiştir. Bu sebepten, bu tezde ilk amacım daha önce laboratuarımızda keşfi yapılmış olan iki özgün mRNA temelli biyobelirteci, ULBP2 ve SEMA5A, ex vivo doğrulamak ve en iyi stratifikasyon metodunu kullanarak kolon kanseri hastalarını farklı prognoz gösteren gruplara ayırabilecek bir genetik test oluşturmaktı. Bu genlerin ifadeleri temelli oluşturduğum 3-gruplu bir prognostik imzanın (SU-GIB) kanser spesifik, hastalıksız ve genel sağkalım ile klinik karıştırıcı faktörlerden bağımsız olarak ilişkili olduğunu gösterdim. Bu prognostik ayrımın biyolojik temellerini anlayabilmek için yaptığımız in siliko çalışmalar ile kötü prognozlu hastaların tümörlerinde proinflammatuar sitokinlerin ifadesinin arttığını ve daha mezenkimal bir profil sergilediklerini gösterdim. İyi prognozlu hastalarin tümörlerinin ise daha epitel bir profil gösterdiğini, ve EGFR ve Shc proteinlerinde de artmış fosforilasyon bulundurduklarını gözlemledim. Geniş ölçekli ilaç hassasiyet veri tabanlarının kullanarak yaptığım analizler ise 'Kötü' SU-GIB imzasına sahip kolon kanserli hücrelerin ikili bir PI3K-MTOR inhibitörü olan BEZ235'e daha hassas olduğunu gösterdi. Bu tezdeki ikinci amacım mide kanserinde prognoztik ve moleküler grupları tanımlamak ve her alt-grubun kendine özel biyolojisini karakterize etmekti. Kullanıma açık mikroarray verisetlerine uyguladığımız yönlendirilmemiş yaklaşım ile ECM, EMT, proliferasyon ve hücre döngüsü ile alakalı farlılıklar içeren 3 biyolojik grup tanımladım. Buna ek olarak, bu moleküler gruplar ile alakalı ve bilinen patolojik alt-grupları (difüz ve intestinal) da ayırabilen prognoztik gruplar tanımladım. Çalışmalarımda EMT'nin iki gastrointestinal kanser türünde de moleküler ve prognoztik tiplemeyle alakalı olan önemli bir parametre olduğu sonucuna vardım. Burdan yola çıkarak, epitel ve mezenkimal kanser hücreleri üzerinde seçici etkisi olabilecek bileşikleri bulmak amacıyla büyük ölçekli ilaç sitotoksisite verisetleri ile çalıştım. EGFR inhibitörlerinin epitel kanser hücreleri üzerinde, doku tipinden bağımsız ve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha etkili olduğunu gösterdim. Gelecekteki çalışma planlarımız dahilinde; SU-GIB'nin büyük ölçekli doğrulanması, mide kanseri prognoztik imzasının ex vivo doğrulanması ve EGFR inhibitörlerinin epitel kanser hücreleri üzerinde MET indükleyen bileşiklerle kombine edilerek çalışılması yer almaktadır.