Türkiye'de ALS'ye etki eden genetik faktörler: ATXN2 poliglutamin tekrar artışları ve SNP/CNV ilişkilendirme çalışmaları

ALS en yaygın motor nöron hastalığıdır, bu ölümcül hastalığa yönelik bir tedavi yöntemi halen geliştirilmemiştir. ALS, motor korteksin üst motor nöronları ile beyin sapından omuriliğe, oradan da iskelet kaslarına doğru uzanan alt motor nöronların özgün kaybıyla karakterizedir. ALS olgularının büyük çoğunluğu (%85-90) sporadiktir, geri kalan kısmında ailesel geçiş öyküsü mevcuttur. Bugüne kadar tanımlanmış 20?yi aşkın gen ve birçok lokus, ailesel olguların yüzde 60?ını, sporadik olguların ise çok az bir kısmını açıklamaktadır. Bu nedenle, hastalığa etki eden genlerin bulunması büyük önem taşımaktadır. Maya, sinek/hücre biyolojisi ve insan genetiği gibi yöntemlerden yararlanılarak yapılan bir araştırma, ATXN2 genindeki poliglutamin (PolyQ) bölgesinin normalden fazla uzamasının (27-33) ALS riskiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, 236 hasta ve 420 sağlıklı birey içeren Türk hasta grubunda ATXN2 genindeki PolyQ tekrar sayısının araştırılması hedeflenmiştir. Ayrıca, bu bölgede ALS ile ilişkili olabilecek diğer genetik varyasyonlar da araştırılmıştır. SNP ve haplotip analizlerinin yanısıra, daha önce ALS ile ilişkili olabileceği gösterilen MAP4K3, HLA-B ve EPHA3 genlerindeki CNV?lerin doğrulaması da yapılmıştır. Literatürle uyumlu olarak, bu tezde de, ATXN2 genindeki >30 PolyQ tekrar sayısının ALS riski taşıdığı hastaların %1.7?sinde gösterilmiştir. Bunun yanında, ATXN2 ve SH2B3 genlerinde bulunan 5-SNP?lik bir haplotip blokunun da ALS ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde (hastaların %3?ünde mevcut, kontrollerde yok) ilişkili olduğu tanımlanmıştır (p=0.0011). Tezin ikinci aşamasını oluşturan CNV validasyon çalışmaları da, EPHA3 genindeki delesyonun incelenen Türk hasta grubunda, ALS?ye karşı koruyucu bir faktör olduğunu göstermiştir. EPHA3, reseptör tirozin kinaz (RTK) ailesine dahildir, ATXN2 ve SH2B3 genleri de bu aileden olan growth receptor tyrosine kinase ile etkileşen proteinleri kodlamaktadır. Bu bulgular ışığında çalışmamız, RTK yolağında rol alan ve onlarla etkileşen proteinlerin ALS?ye terapi yaklaşımlarında önemli yeni hedeflere işaret etmektedir.