Sporadik als genetiği: İlk Türk gwas çalışması ve yeni snp ve cnv ilişkileri

Amiyotrofik lateral skleroz (ALS), beyin korteksi, beyin sapı ve omuriliğin ön boynuzundaki üst ve alt motor nöronların selektif dejenerasyonu sonucunda oluşur. ALS, en yaygın, geç başlangıçlı motor nöron hastalığıdır ve halen tedavisi yoktur. ALS olgularının büyük çoğunluğu sporadikken yüzde onluk kısmında aile öyküsü vardır. Ailesel olgularda, bugüne kadar en az yirmibeş gen ve birkaç lokus tanımlanmıştır. Sporadik ALS olgularının yüzde onluk kısmı genetik faktörlerle açıklanabilirken, sporadik olguların büyük bir kısmının genetiği bilinmemektedir. Bu genetik faktörlerin bulunması, ALS patogenezine neden olan yeni mekanizmaların ortaya çıkmasına yardımcı olacaktır. GWAS, genetik faktörleri belli olmayan hasta olgularını, sağlıklı birey gruplarıyla kıyaslayarak hastalık fenotipine neden olabilecek aday bölgelerin tanımlanmasını sağlamaktadır. Bu tez çerçevesinde, GWAS yöntemi ve ileri biyoinformatik yöntemleri kullanılarak sporadik ALS hastalarında yeni varyantların (SNP ve CNV) ve gen bölgelerinin bulunması hedeflendi. İlk olarak daha önceden yayınlanmış iki GWAS verisi kullanılarak ailesel ALS'ye neden olan genlerdeki SNP'ler araştırıldı. Sonuç olarak, TARDBP gen bölgesinde ACA haplotipinin ALS ile ilişkili olduğu görüldü. İkinci aşamada, 116 sporadik olgu ve 109 sağlıklı birey kullanılarak Türk toplumunda ilk defa ALS-GWAS çalışması gerçekleştirildi. TMEM90B ve CPNE5 gen bölgelerinde bulunan iki SNP kümesi ALS ile ilişkilendirildi ancak Bonferroni düzeltmesi sonucunda SNP'ler anlamlarını yitirdi. Üçüncü aşamada, GWAS ham verisi kullanılarak, PennCNV programı ile, genom-çapında CNV analizi yapıldı. Genomun intergenik ve gen lokuslarında birçok yeni ve daha önce tanımlanmış CNV bulundu. Tez çerçevesinde yapılan bu ilk-aşama GWAS çalışması bilgimiz dahilinde olan ilk Türk ALS-GWAS'ıdır. Bundan ve CNV analizlerinden çıkan ön bulguların, genetiği büyük oranda çözülmemiş olan sporadik ALS'ye ışık tutması beklenmektedir; ayrıca bu bulgular ALS patogenezinde etkin yeni genlerin bulunması ve dolayısıyla ALS'nin karmaşık patogenezinin anlaşılması yönünde de umut vericidir.