Glukokortikoid ve glukokortikoid reseptör inhibitörünün epileptik sıçanlarda nöbetler ve bilişsel fonksiyonlar üzerine olan etkileri

Dünya genelinde yaygın görülen nörolojik hastalıklardan biri olan epilepsi ile stres durumunda adrenal bezden yüksek oranda salınan glukokortikoidler arasındaki ilişki belirsizliğini korumaktadır. Bu belirsizliğin giderilmesine katkıda bulunmak için sıçanlarda bulunan doğal glukokortikoid olan kortikosteronun ve glukokortikoid reseptör antagonisti mifepristonun epileptik nöbetler, anksiyete benzeri davranışlar, öğrenme ve bellek süreçleri üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık. Çalışmamızda 66 adet erkek Wistar albino sıçan; Kontrol, DMSO, PTZ, CORT+PTZ, MİF+PTZ ve MİF+CORT+PTZ olacak şekilde 6 gruba ayrıldı. Deneylerimizde 26 gün süresince kortikosteron (10 mg/kg/s.k.) ve mifepriston (5 mg/kg/s.k.) uygulandı. Gün aşırı 14 doz PTZ (30 mg/kg/i.p.) uygulamasıyla kindling epilepsi modeli oluşturuldu ve nöbet davranışları Racine'in skalasına göre skorlandı. PTZ kindling sürecinden sonra anksiyete benzeri davranışların tespit edilmesi amacıyla yükseltilmiş artı labirent testi ve açık alan testi, öğrenme ve bellek oluşumunun araştırılması amacıyla da Morris su labirenti testi uygulandı. Davranışsal testleri takiben hipokampus doku homojenatları ve kan plazma örnekleri üzerinde biyokimyasal çalışmalar yürütüldü. Ayrıca, deney gruplarından alınan beyin dokuları üzerinde histolojik incelemeler yapıldı. En uzun nöbet latansı, en düşük nöbet frekansı ve nöbet şiddeti MİF+PTZ grubunda görüldü. Buna karşın PTZ, CORT+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarının epileptik nöbetleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Anksiyete deneylerimizde MİF+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarında en düşük anksiyete benzeri davranışlar tespit edildi. Bununla birlikte PTZ ve CORT+PTZ gruplarında kontrol grubundan daha fazla anksiyete benzeri davranışlar gözlemlendi. Morris su labirenti testi öğrenme günlerinde MİF+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarında kontrol grubuna benzer ve PTZ grubundan anlamlı olarak daha düşük öğrenme latansı görüldü. Ancak PTZ grubunun öğrenme latansı kontrol grubundan daha uzundu. Deney grupları arasında en yüksek bellek bozulması PTZ grubunda tespit edilirken MİF+PTZ grubunda PTZ ve CORT+PTZ gruplarından daha iyi bellek performansı gözlemlendi. Çalışmamızda en düşük hipokampal BDNF düzeyi MİF+PTZ grubunda tespit edilirken, PTZ, CORT+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarında kontrol grubundan daha düşük plazma BDNF düzeyleri görüldü. PTZ grubunun hipokampal CREB düzeyleri kontrol ve MİF+PTZ gruplarından anlamlı olarak daha yüksekti. PTZ ve CORT+PTZ gruplarında kontrol, MİF+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarından anlamlı olarak daha düşük hipokampal TSP-1 düzeyleri bulundu. Grupların hipokampal serotonin düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktu, buna karşın PTZ, CORT+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarında kontrolden daha düşük plazma serotonin düzeyleri görüldü. MİF+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarında hipokampal kortikosteron düzeyi kontrol grubundan daha düşüktü. Bununla birlikte MİF+PTZ grubu plazma kortikosteron düzeyi kontrolden daha yüksekti. PTZ grubunda kontrol ve MİF+PTZ gruplarından daha yüksek hipokampal TNF-α düzeyleri tespit edildi. Ayrıca PTZ ve CORT+PTZ gruplarında plazma TNF-α düzeyi kontrolden daha yüksekti. Çalışmamızın histolojik incelemeleri sonucunda tüm epileptik deney gruplarında hipokampal nöron kaybı gözlemlendi. Bununla birlikte MİF+PTZ ve MİF+CORT+PTZ gruplarında PTZ ve CORT+PTZ gruplarından daha düşük hipokampal (DG ve CA1) nöron kaybı görüldü. Mifepristonun epileptik nöbetler, anksiyete benzeri davranışlar, bellek ve öğrenme süreçleri üzerindeki olumlu etkileri olduğu sonucuna ulaştık. Mifepriston bu olumlu etkilerini, hipokampal BDNF düzeylerini azaltarak ve CREB düzeylerini kontrole yaklaştırarak aşırı uyarılabilir sinirsel ağ oluşumunu engelleyerek; hipokampal TSP-1'i artırıp antianjiyogenik etkileriyle patolojik anjiyogenezi önleyerek; plazma 5-HT düzeylerini kontrole yaklaştırarak serotonerjik yolu olumlu etkileyerek; TNF-α düzeylerinin artışını önleyip nöroinflamasyonu engelleyerek; tüm bunların sonucunda hipokampal nöron kaybını önleyerek göstermiş olabileceğini düşünüyoruz. Mifepristonun epileptogenez, anksiyete ve bellek süreçleri üzerindeki olumlu etkilerini netleştirmek için bu konuda yapılacak daha fazla deneysel ve klinik çalışmayla desteklenmesi gerekmektedir.