Targeted metabolomics revealed a key metabolic reprogramming incholesterol biosynthesis pathway upon PTEN re-expression in PTEN-null, metastatic and castrationresistant prostate cancer

Prostat kanseri, dünya çapında erkeklerde en sık teşhis edilen ikinci kanser türüdür. Androjen sinyali, prostat kanserinin ilerlemesinde ana faktördür ve androjen-deprivasyon terapileri (ADT), hastalığın ilerlemesini önlemek için ana tedavi yöntemlerindendir. ADT hastaların genel sağkalımını uzatsa da, hastalık tekrarlar, kastrasyona direnç geliştirir ve ADT tedavi seçeneğini ortadan kaldıran androjen sinyalinden bağımsız olarak büyür. Metastatik ve kastrasyona dirençli prostat kanserleri (mCPRC), şu anda herhangi bir etkili tedavi olmaksızın hastalığın en ölümcül tipidir, bu nedenle, buna karşı etkili terapötikler geliştirmek için kastrasyona dirençli fenotipe katkıda bulunan moleküler faktörlerin açığa kavuşturulması gerekmektedir. Metabolik yeniden programlama, kanserin önemli özelliklerinden biridir ve PTEN kaybı, prostat kanserlerinde erken ve sık görülen bir genetik değişikliktir. PTEN kaybı PI3K/Akt/mTOR ekseninin hiperaktivasyonuna yol açar ve hücresel metabolizmayı geniş ölçüde etkiler. Bu çalışmada, PTEN- noksan genetik yapıya sahip mCRPC tipi C4-2 hücrelerinin metabolomlarındaki değişiklikleri ortaya çıkarmayı ve bu hücrelerin metabolik zafiyetlerini hedeflemeyi amaçladık. Soruyu ele almak için, yüksek verimli metabolomik tahlil kullandık ve PTEN'in yeniden ekspresyonu üzerine hücrelerin metabolomundaki değişiklikleri ortaya çıkardık. PTEN'in yeniden ifadesinin, C4-2 hücrelerinin sfingolipid ve kolesterol biyosentez yollarını etkilediğini bulduk. C4-2 hücrelerinde PTEN'in yeniden ifadesi metabolizma üzerinde, apoptoz-indükleyici, seramid seviyesini artırma ve apoptoz-baskılayıcı metabolit Sfingosin-1-Fosfat'ı azaltma eğilimi gösterdiğini açığa çıkardık. Buna ek olarak, PTEN'in yeniden ifadesi, bu hücrelerde kolesterol sentezini önemli ölçüde azalttığını gördük. Daha sonra, ilaç kombinasyonundan kaynaklanan olası sinerjistik etkileri belirlemek için sfingolipid ve kolesterol metabolizması inhibitörlerini, FDA onaylı androjen antagonisti MDV3100 ile birleştirdik. MDV3100'ün tekli tedavisi, C4-2 hücrelerinin canlılığı üzerinde sitostatik etkiye sahipti ve kolesterol metabolizması inhibitörü olan simvastatinin MDV3100 ile kombinasyonu, hücresel canlılığı önemli ölçüde azalttı ve C4-2 hücrelerinin büyümesini inhibe etmede önemli sinerjistik etkilerle sonuçlandı. Bu nedenle, androjen- deprivasyon terapileri ile kombinasyon halinde kolesterol yolunu hedeflemek, yeni kombinatoryal terapiler geliştirmek ve mCRPC ile mücadele etmek için umut verici bir yaklaşım olacaktır.