Network-based discovery of molecular targeted agent treatments in hepatocellular carcinoma

Hepatosellüler karsinom en ölümcül kanserlerden biridir ve en sık görülen primer karaciğer kanseri türüdür. Multikinaz inhibitörü Sorafenib, hepatosellüler kanser tedavisindeki FDA onaylı hedeflenmiş ajanlardan biridir. PI3K/AKT/mTOR yolağı hepatosellüler karsinomun yaklaşık % 51'inde değiştirilir, bu yüzden Sorafenib ve PI3K/AKT/mTOR yolağı inhibitörlerinin sinyal verme seviyesinde nasıl etki ettiğinin anlaşılması, hedefe yönelik terapiler için çok önemlidir ve yan etkilerini (hedef dışı etkiler) ortaya çıkarır. Bu çalışmada biz yedi farklı ajan ve onların kombinasyonu ile tedavi edilen hepatosellüler karsinom hücrelerinin (Huh7 ve Mahlavu) gen ekspresyon profillerini (GEP) kullanıyoruz. Amacımız, ajan tedavilerindeki önemli hedefleri ve modülatörleri moleküler etkileşimlerin düzensizliğini anlayarak ortaya çıkarmaktır. Başka bir deyişle, biz ajanların etki mekanizmasını genler listesinin haricinde bir ağ kaynağında araştırıyoruz. Bu amaçla Califano Lab tarafından geliştirilen DeMAND (Ağ bozulmasına dayalı etki mekanizması belirleme) algoritmasını kullanıyoruz. DeMAND, GEP karşılaştırır ve STRING veri tabanından elde edilen ağırlıklı interaktomdaki özgün etkileşimlerin değişimini değerlendirir. Sonuç olarak, herbir gen ekpresyon profilinden ajana özel 18 ağ yeniden oluşturduk. Bu ağlar içindeki her gen ve etkileşimin değeri bu genlerin kimyasal ağ bozulmasından ne kadar fazla etkilendiğini gösterir. Daha sonra, biz her bir ağda zenginleştirilmiş yolaklar bulduk. İlk olarak tek ajan tedavilerinin ağlarını ve bu ajanların kombinasyonunu karşılaştırdık; yani PI3Ki-α, Sorafenib ve bunların birleştirilmiş tedavi şeklini. Ardından, tüm ağları eşzamanlı olarak karşılaştırdık. Yeniden yapılandırılmış ağların gen düzeyinde ve yolak seviyesinde eşzamanlı karşılaştırması ajan tedavilerinde çeşitli yolak ve proteinlerin yaygın olarak etkilendiğini göstermektedir (örneğin, Wnt, HIF-1, Notch yolakları ve MCM proteinleri, mTOR). Öte yandan, bazı yolaklar sadece belirli bir ajan tedavisinde etkilenir (örneğin, SNARE interaksiyonları).