Analysis of the crosstalk between cancer-associated fibroblasts and tumor cells in hepatocellular carcinoma

Günümüzdeki kanser terapilerinin büyük bir çoğunluğu yalnızca malign hücreleri hedeflemektedir. Oysa ki tümörler malign hücrelerin yanı sıra fibroblastlar, mezenkimal hücreler, epitel hücreler ve hücresel-olmayan içerikler olmak üzere birçok bileşenden oluşur. Tümörün gelişmesi, stroma olarak da bilinen komşu hücreler ile iletişimine bağlıdır. Stroma çeşitli uyaranlar ile aktifleştirilebilir ve aktifleşmiş stroma tümör gelişimini, metastazı ve ilaç direncini etkiler. Son yıllarda fibroblastlar benzersiz özelliklerinden dolayı stromal hücreler arasında en çok dikkat çeken hücrelerden biri olmuştur. Normal koşullarda fibroblastlar uyku halinde bulunurlar ve yaralanma gibi bazı fizyolojik durumlarda aktifleşirler. Fibroblastlar (ve bazı diğer tip hücreler) kanser hücreleriyle etkileşimleri sonucu transdiferansiyasyon geçirirler ve kanser-bağlantılı fibroblastlara (CAFlar) dönüşürler. Kanser-bağlantılı fibroblastlar birçok özellikleri ile diğer aktifleşmiş fibrolastlardan ayrılırlar. CAFların tümör gelişimini, invazyonu, metastazı ve hatta ilaç direncini etkilediği gösterilmiştir. Bu çalışmada hepatoselüler karsinoma hastalarının sağlıklı karaciğer dokularından primer fibroblast ve tümör dokularından CAFlar elde edilmiştir. Birlikte-kültür sonuçlarına göre, kanser-bağlantılı fibroblastların HepG2 ve Huh7 tümör hücre hatlarının büyümesini fibroblast birlikte-kültürüne göre anlamlı ölçüde artırdığı saptanmıştır. Dahası, bu büyümenin direkt hücre temasına gerek duymadığı bulunmuştur. Bu sonuç, büyümenin hücre dışına salınan sitokinler üzerinden gerçekleştiğine işaret etmektedir. Bu süreçte anahtar rol oynayan yeni bir faktör belirlenmiştir. Bu faktörün salınım düzeyi, CAF-birlikte kültür medyasında fibroblast birlikte-kültür medyasına göre daha yüksek bulunmuştur. Bu faktörün CAFlardan baskın bir şekilde salındığı ancak kanser hücrelerinde daha düşük düzeyde ifade edildiği gösterilmiştir. Önemli olarak, CAFların sebep olduğu büyüme, bu faktöre spesifik nötralize antikorun birlikte-kültür ortamına eklenmesi ile geri döndürülmüştür. Dolayısıyla bu çalışmada HCC'de, kanser-bağlantılı fibroblast tarafından indüklenen tümör büyümesinin anahtar düzenleyicisi olan yeni bir faktör tanımlanmıştır. Bu faktör, yeni kanser terapileri yaklaşımları için potansiyel bir hedef olabilir.