HSP27 inhibitörü brivudin'in bortezomible birlikte multiple myeloma tedavisinde kullanılabilirliğinin araştırılması

Multiple myeloma (MM) fonksiyonel olmayan monoklonal immunoglobilin üretiminden sorumlu malign plasma hücrelerinin kemik iliğinde birikmesiyle karakterize edilen hematolojik bir kanserdir. Son yıllarda myeloma hücrelerinde aşırı üretildiği rapor edilen ısı şok protein ailesinin küçük üyesi HSP27 şaperonun hem MM patogenezinde hem de tedaviye direnç gelişmesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Myeloma tedavisinde özellikle bortezomib gibi proteasome inhibitörleri ile büyük ilerlemeler kaydedilmesine karşın, MM kinikte halen tam olarak tedavi edilemeyen bir kanser türüdür. Bu çalışmanın amacı klinikte antiviral tedavi için kullanılan biruvidinin bortezomible birlikte myeloma tedavisinde kullanılabilirliğini araştırmaktır. Bu amaç için brivudin (BRVD) ve bortezomibin (BZM) tek başına ve kombine olarak U266 ve RPMI-8226 insan myeloma hücre hatlarındaki sitotoksisiteleri MTT test kullanarak saptandı. BZM ve BRVD'nin her iki hücre hattında 48 saatteki IC50 dozları hesaplandı. BZM'in IC50 dozunda sabit, BRVD konsantrasyonunun değiştirildiği kombine ilaç uygulamalarının U266 ve RPMI-8226 hücre hatlarındaki sitotoksitesi belirlendi. BZM-BRVD etkileşimini değerlendirmek için kombinasyon indeks (CI) analizi yapıldı. Ayrıca BRVD ve BZM uygulamasının U266 ve RPMI-8226 hücre hatlarında HSP27 gen ifadesi üzerine etkisi real time RT-PCR yöntemi kullanarak araştırıldı. Sonuçta BRVD'nin IC50 değeri 48 saat için U266 ve RPMI-8226 hücre hatlarında sırasıyla 24.39 M ve 18,83 M olarak bulundu. BZM'in IC50 değeri ise 48 saat için U266 ve RPMI-8226 hücre hatlarında sırasıyla 13,75 nM ve 11,22 nM olarak bulundu. BZM'in IC50 dozu ile BRVD'nin 3.75, 7.5, 15 ve 30 M dozları kombine edildiğinde, BZM + 3.75 M BRVD kombinasyonunun her iki hücre hatında additif etkiye (CI=1), diğer tüm BRVD konsantrasyonlarının ise BZM'le birlikte doza bağlı olarak artan sinerjistik etkiye neden olduğu bulundu (CI<1). Ayrıca, BRVD'nin her iki hücre hatında HSP27 gen ifade düzeyinde kontrole göre anlamlı bir düşüşe neden olduğu saptandı (p<0.05). İlginç olarak BZM'in de her iki hücre hattında HSP27 gen ifade düzeyinde kontrole göre anlamlı bir azalmaya neden olduğunu bulundu (p<0.05). Sonuç olarak biz BRVD-BZM kombinasyonunun MM tedavisinde kullanılabileceğini ve tedavinin etkiliğinde HSP27 gen ifade düzeyinin baskılanmasının rol alabileceğini önerdik.