Mechanisms of autophagy control through microRNAs under cellular stress

Makrootofaji (otofaji) evrimsel olarak korunan bir geri dönüşüm ve stres yanıt mekanizmasıdır. Hücresel otofajik aktivite, mTOR dahil olmak üzere çeşitli sinyal yolakları ile düzenlenir. mTOR kompleki 1'in (mTORC1) stres kaynaklı inhibisyonu, MITF/TFE transkripsiyonel faktör ailesinin nükleer translokasyonu ile sonuçlanır, ve otofaji ve lizozomal ilişkili bir gen transkripsiyon programını tetikler. Bu tez çalışmasında, ilk defa MITF için otofaji kontrolünde MIR211'in transkripsiyonel düzenlemesini içeren spesifik ve oran sınırlayıcı bir rol ortaya koyuyoruz. Açlık ve mTOR inhibisyonu stres koşullarını altında, MITF-MIR211 ekseninin hücrelerde otofajik aktiviteyi kontrol eden yeni ve özgün bir ileri besleme döngüsü oluşturduğunu gösterdik. mTORC2 bileşeni RICTOR'un MIR211 ile doğrudan hedeflenmesi; mTORC1 yolağının AKT aracılığıyla inhibe edilmesine, dolayısıyla MITF'in hücre çekirdeğine göçüne ve otofaji amplifikasyon döngüsünün tamamlanmasına yol açmıştır. Sonuç olarak, bu tez çalışmasından elde edilen verilerle MITF-MIR211 ekseni yeni bir otofaji amplifikasyon mekanizması olarak tanımlanmıştır ve bu eksenin hücresel stres koşulları altında optimal otofaji aktivasyonu için gerekliliği ispatlanmıştır.